Во время эстрального цикла меняется не только уровень экспрессии самих опиоидных пептидов, но и их рецепторов [162, 219]. Так плотность и характер распределения μ-рецепторов в медиальной преоптической области гипоталамуса существенно изменялись в ходе эстрального цикла. Высокая концентрация μ-рецепторов наблюдалась в центральной части медиальной преоптической области в метаэструсе и диэструсе. Обнаружено также, что в этой части мозга плотность и распределение μ-рецепторов зависят как от стадии эстрального цикла, так и от пола животного. Интересно отметить, что для κ-рецепторов такой закономерности не обнаружено [162]. Однако в работе [219] указывается на наличие изменений в ходе эстрального цикла и на отсутствие половых различий в распределении и плотности [3Н][D-ала,D-лей-5]-энкефалин-связывающих δ-рецепторов в мозге хомяков. Эти данные указывают, на то что, скорее всего эндогенные и экзогенные опиоидные пептиды оказывают свое влияние на репродуктивную функцию через μ- и κ-рецепторы, но не через δ-рецепторы [219].
Результаты многих работ указывают на то, что содержание эндогенных опиоидов и их рецепторов находится под влиянием стероидных половых гормонов [162, 163].
После внутрибрюшинного введения прогестерона овариоэктомированным крысам увеличивалось количество μ-опиатных рецепторов в медиальной преоптической области, кроме того возрастало содержание мРНК ПОМК в нейронах, иннервирующих эту часть мозга [163]. В другой работе указывается, что увеличение количества μ-рецепторов в медиальной преоптической области гипоталамуса крыс происходит только в случае совместного введения эстрадиола и прогестерона [202].
У овариоэктомированных мышей уменьшалась плотность μ-опиатных рецепторов в вентролатеральной преоптической области. Однако, если у мышей с удаленными яичниками проводилась заместительная терапия половыми стероидными гормонами, то отличий в распределении μ-опиатных рецепторов в мозге по сравнению с интактными животными не наблюдалось [176].
Такое вызванное гормонами изменение плотности μ-рецепторов в преоптической области, вероятно, может влиять на физиологические эффекты, вызванные опиоидными пептидами, по отношению к секреции гонадотропинов и репродуктивному поведению самок крыс [202].
В яичниках крысы и хомяка 17-β-эстрадиол и прогестерон не влияли на уровень мРНК проэнкефалина. Однако прогестерон увеличивал синтез мРНК проэнкефалина в яичнике в 2-3 раза в случае предварительной обработки животных эстрадиолом [211].
В матке крысы и хомяка эстрадиол не оказывал значительного влияния на транскрипцию мРНК проэнкефалина, но при действии прогестерона уровень транскрипции, а также содержание проэнкефалина увеличивались. Глюкокортикоиды и андрогены оказывали действие, сходное с прогестероном. Интересно, что эстрадиол оказывал различное воздействие на экспрессию мРНК проэнкефалина, стимулированную прогестероном у крыс и хомяков. У крыс эстрадиол подавлял экспрессию мРНК проэнкефалина, а у хомяков два гормона действовали синергично, повысив в 15-16 раз содержание мРНК проэнкефалина [211].
Эти результаты указывают на существование обратной положительной связи между опиоидными пептидами, которые действуют через μ-рецепторы и половыми стероидными гормонами, что представляется важным компонентом в сложных регуляторных процессах, которые управляют воспроизводством [176, 202].
В ходе эстрального цикла меняется уровень не только опиоидных, но и других нейропептидов. Так наиболее высокий уровень окситоцина в плазме крови крыс наблюдается в проэструсе. Содержание этого гормона уменьшалось в паравентрикулярных и супраоптических ядрах в проэструсе и эструсе по сравнению с диэструсом и увеличивалось в нейрогипофизе в проэструсе по отношению к эструсу и диэструсу [106].
Концентрация брадикинина, а также мРНК β2-рецепторов брадикинина и самих рецепторов в матке свиньи была наибольшей в эструсе. В матке крыс наибольшее количество β2-рецепторов кинина обнаружено в конце проэструса и эструсе [141].
Обнаружены циклические изменения в концентрации рецепторов ангиотензина II в яичниках: более высокое содержание рецепторов было в эструсе, по сравнению с диэструсом [240].
Циклические изменения уровня гонадотропных гормонов гипофиза по механизму обратной связи приводит к изменениям уровня половых стероидных гормонов. Так, известно, что уровень эстрогенов увеличивается в фолликулярную стадию цикла, достигая максимума, как правило, к середине проэструса, и к началу эструса уровень эстрадиола приближается к уровню, характерному для диэструса. В начале цикла отмечается сравнительно низкая концентрация прогестерона, однако в середине к началу пика ЛГ наблюдается увеличение концентрации прогестерона в плазме крови, после чего его концентрация снижается, но остается более высокой на стадии эструса по сравнению с диэструсом [12, 17, 45].
В регуляцию эстрального цикла помимо гонадотропных гормонов гипофиза, половых стероидных гормонов, опиодных пептидов вовлекаются и другие нейромедиаторные системы. Так, норадреналинэргические нейроны играют значительную роль в стимуляции секреции ЛГ, вызванной кастрацией или эстрогенным возбуждением циклического центра. Дофамин способен стимулировать высвобождение ЛГ за счет активного влияния на нейроны аркуатной области. Серотонинэргические нейроны могут выступать в роли как тормозящих, так и стимулирующих выделение ЛГ факторов [46].
Таким образом, в ходе эстрального цикла происходит изменение уровня гонадотропных гормонов, а также нейропептидов, основная функция которых не связана с половой системой. Интересно отметить, что энкефалины, β-эндорфин, вазопрессин и половые стероидные гормоны, уровень которых определяется гонадотропными гормонами, влияют на формирование и поддержание влечения к этанолу, развитие зависимости и толерантности [19, 74, 88]. Поэтому кажется вполне вероятным, что у самок крыс на разных стадиях эстрального цикла могут наблюдаться отличия в развитии и течении алкогольной интоксикации [5], которые отчасти связаны с функциональными особенностями ферментов, принимающих участие в обмене нейропептидов.
В ходе эстрального цикла наблюдаются изменения в уровне регуляторных пептидов, эти изменения связаны с перестройками в функционировании ферментных систем, участвующих в их синтезе и деградации [28, 41]. В связи с этим представляется интересным изучение активности ферментов обмена нейропептидов в ходе эстрального цикла в норме и при различных патологических состояниях, в том числе при острой алкогольной интоксикации.
DeGandarias и соавт. обнаружили, что активность растворимой формы тирозинаминопептидазы существенно увеличивается в гипоталамусе крысы в проэструсе по сравнению с другими стадиями. Активность мембраносвязанной формы не изменялась во всех изученных отделах мозга. Однако было обнаружено значительное повышение активности мембраносвязанной пуромицин-нечувствительной активности в гипоталамусе и гипофизе в проэструсе [126]. При исследовании фронтальной, париетальной, окципитальной коры, обонятельных луковиц, таламуса, гипоталамуса, гиппокампа, амигдалы, стриатума и гипофиза было обнаружено, что лизин- и лейцин-аминопептидазная активность в гипоталамо-гипофизарной системе наиболее высокая в проэструсе; лей-аминопептидазная активность возрастала также и в окципитальной коре. В других исследованных отделах мозга активность фермента не подвергалась изменениям в ходе эстрального цикла [124, 125, 126]. Отмечается, что аргинин-аминопептидазная активность повышалась во всех изученных отделах мозга крысы в проэструсе, относительно диэструса и эструса [128]. Активность аспартатаминопептидазы не изменялась в течение эстрального цикла во всех исследованных отделах мозга [124, 127]. В ходе эстрального цикла наиболее высокий уровень сывороточной окситоциназы у мышей отмечен в диэструсе по сравнению с эструсом и проэструсом [203].
Инъекция 17-β-эстрадиола приводила к умеренному увеличению активности цистеинариламидазы независимо от стадии цикла и эндогенного уровня гормонов. Самая значительная активация фермента в гипоталамусе в ответ на применение прогестерона происходила в такие периоды цикла, когда содержание эндогенного прогестерона было низким. При введении внутрь желудочков головного мозга ЛГ или простогландина Е2 во время различных стадий цикла максимальное увеличение активности наблюдалось в диэструсе. По мнению авторов, цистеинариламидаза, вероятно, играет модулирующую роль в регуляции тонической секреции ЛГ в течение эстрального цикла, но, очевидно, не влияет на ациклическую секрецию ЛГ [187].
Уровень активности пролилэндопептидазы и эндопептидазы-24.15 существенно не изменялся в ходе эстрального цикла, хотя наблюдалась тенденция к снижению пролилэндопептидазной активности во время преовуляторного пика ЛГ. Снижение активности пролилэндопептидазы наблюдалось у овариоэктомированных овец, у которых повышение концентрации ЛГ было вызвано экзогенными эстрогенами по сравнению с контрольной группой овец. Эти данные свидетельствуют о возможном наличии отрицательной обратной связи между активностью пролилэндопептидазы и уровнем эстрадиола. Возможно, что подобная связь существует и между активностью эндопептидазы-24.15 и гонадными стероидными гормонами, так как после овариоэктомии активность фермента в аденогипофизе, медиальных и латеральных преоптических ядрах увеличивалась [105]. Введение ингибитора эндопептидазы-24.15 – N-[1(R,S)-карбокси-3-фенилпролил]-ала-ала-тир-п-аминобензоата не влияло на секрецию ЛГ. Кроме того, введение ингибиторов пролилэндопептидазы – бацитрацина или более специфичного – Z-пропролинала также не вызывало изменений в секреции ЛГ [190].