Введение. 3
1. Краткая характеристика и история разработки нейропептидных препаратов (Семакс, Церебролизин, Кортексин) 6
2. Концепция нейротрофического терапевтического эффекта Церебролизина 11
3. Подсемейство нейротрофических факторов. 14
3.1 Фактор роста нервов (ngf) 14
3.1.1 Нейротрофический фактор мозга (bdnf) 15
3.1.2 Нейротрофин-3 (nt-3) 16
3.1.3 Нейротрофин-4/5 (nt-4/5) 17
3.1.4 Глиальный нейротрофический фактор (gdnf) 18
3.2 Подсемейство ростовых факторов. 18
3.2.1 Инсулиноподобный ростовой фактор (igf-i) 18
3.2.2 Трансформирующий ростовой фактор-альфа (tgf-alpha) 19
3.3 Молекулярно-биохимические аспекты механизма действия церебролизина 20
4. Основные терапевтические эффекты Церебролизина при лечении различных патологиях ЦНС.. 23
4.1 Церебролизин и деменциальные расстройства различной этиологии. 23
4.2 Церебролизин и терапия ишемического инсульта. 24
4.3 Церебролизин и терапия экстрапирамидных расстройств мозга (дискинезии и паркинсонизм) 26
4.4 Церебролизин и терапия психосоматических расстройств, обусловленных экстремальными воздействиями. 26
4.5 Церебролизин и травма мозга. 27
4.6 Церебролизин и детская психоневрология. 28
4.7 Церебролизин и другие заболевания. 30
Заключение. 32
Список литературы.. 34
Современная цивилизация оказывает огромное непосредственное давление на высшую нервную деятельность человека. В перечне таких воздействий: психоэмоциональные нагрузки в форме стрессов, непрерывно увеличивающиеся информационные и интеллектуальные нагрузки, физические травмы мозга и их последствия, неблагоприятная экологическая обстановка, “засоренность” продуктов питания и воды ксенобиотиками, влияние лекарств и алкоголя, приводящих к формированию токсической энцефалопатии с интеллектуальными и соматическими нарушениями, возрастающее влияние электромагнитных воздействий.
Эти и другие отрицательные факторы окружающей среды ведут к увеличению численности людей с патологиями центральной нервной системы, такими как ишемические энцефалопатии, деменциальные расстройства, болезнь Альцгеймера, хроническая цереброваскулярная недостаточность, интеллектуально-мнестические расстройства, вегетососудистая дистония и эндогенная депрессия.
Заболевания головного мозга, особенно вызванные патологическим процессом в системе кровеносных сосудов (цереброваскулярные ишемии, инсульты), стоят на третьем месте в мире среди ведущих причин смерти, после заболеваний сердца и рака. Вот почему такой важной и актуальной для современной науки и медицины является проблема разработки высокоэффективных и безопасных препаратов для лечения данных патологий.
С физиологической и биохимической точки зрения нарушение кровоснабжения структур мозга вносит серьезный дисбаланс в соотношение систем биорегуляторов и является источником патологических процессов, развивающихся на нейрональном и субклеточном уровнях. Нейрохимические процессы, происходящие при цереброваскулярной ишемии, представляют собой комплекс реакций, включающих интенсивное накопление экстрацеллюлярного глутамата, нарушение ионного гомеостаза, активизация кальцийзависимых внутриклеточных протеаз (кальпаин), образование токсических свободных радикалов и активных форм кислорода, неизбежно ведущих к некротической или/и апоптической гибели нейронов. Поэтому можно предположить, что вещества, блокирующие компоненты этого каскада, антагонисты рецепторов глутамата, ингибиторы протеаз и каспаз, нейтрализаторы свободных радикалов и активаторы репаративных процессов могут рассматриваться как потенциальные средства терапии церебральной ишемии.
Представленная в общем виде картина свидетельствует о том, что распространенная некогда концепция монотерапевтического подхода для лечения цереброваскулярных ишемией, представляющая собой неотложную реперфузию тромболитическими препаратами, оказывается несостоятельной. Мультитерапевтический подход, учитывающий многостадийность и степень тяжести ишемических расстройств мозга, должен включать:
вазоактивную терапию, обеспечивающую функционально необходимый метаболизм в тканях мозга;
компенсаторную (заместительную) терапию, направленную на ликвидацию нейротрансмиттерного дефицита в поврежденных структурах мозга;
нейротрофическую коррекцию ростовыми факторами, необходимыми для раннего поддержания биохимических сигнальных и трансляционных процессов в нервной клетке;
торможение образования продуктов перекисного окисления липидов;
торможение активности кальпаинов, ферментов протеолиза;
торможение экспрессии и активности каспаз, ферментов апоптоза.
Такая полифункциональная активность наблюдается у ноотропов нового поколения - препаратов нейропептидной природы (Семакс, Цереброзин, Кортексин).
Целью курсовой работы является изучение молекулярно-биохимических основ терапевтического действия данных препаратов.
Для выполнения поставленной в работе цели необходимо решить следующие задачи:
1. На основе анализа прочитанной литературы охарактеризовать химическое строение нейропептидных препаратов, сформулировать особенности фармакологического действия.
2. Кратко ознакомиться с историей открытия, разработки и внедрения в клиническую практику ноотропов пептидной природы.
3. Подробно рассмотреть механизм действия комплексного природного препарата Церебролизина, учитывая данные о химическом строении и биологической роли его предполагаемых компонентов.
4. Ознакомиться с основными терапевтическими эффектами Церебролизина при лечении различных патологиях ЦНС.
По сравнению с реперфузией (тромболизисом), такое направление лечения цереброваскулярных патологий, как нейропротективная терапия, практически не имеет противопоказаний и каких-либо ограничений (сахарный диабет, высокое артериальное давление). Нейропротекцию условно разделяют на первичную, направленную на прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада, свободно-радикальных механизмов, что позволяет увеличить период "терапевтического окна" для активной реперфузии, и вторичную, обеспечивающую прерывание отсроченных механизмов смерти клеток. К группе препаратов, обеспечивающих как первичную, так и вторичную нейропротекцию, относят широко применяющихся в последние годы в клинической практике пептидные препараты – Семакс, Церебролизин, Кортексин.
Семакс (Semax) - синтетическое олигопептидное соединение, созданное группой российских ученых во главе с академиком РАМН И.П. Ашмариным в 1997 году. Одна капля (0,05 мл) 0,1% водного раствора Семакса содержит 50 мкг синтетического олигопептида метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-ОН), аналога фрагмента 4-10 адренокортикотропного гормона (АКТГ), обладающего выраженной физиологической активностью.
Механизм действия препарата основан на адаптивных изменениях клеточного метаболизма лимбической системы. Эти изменения приводят к увеличенной продукции цАМФ. Кроме того, Семакс влияет на уровень моноаминов, ацетилхолинэстеразную активность и допаминовые рецепторы ЦНС. Изучение биохимических основ действия Семакса показало, что препарат снижает уровень оксида азота (׀׀) в церебральном кортексе и подавляет процессы перекисного окисления при глобальной ишемии мозга. Исследования в культуре глиальных клеток выявили экспрессию нейротрофических ростовых факторов мозга (NGF, BDNF) под влиянием данного олигопептида. Экспериментально продемонстрировано, что Семакс увеличивает адаптационные возможности организма, повышает его устойчивость к гипоксии в условиях высокогорного разрежения воздуха, при заболеваниях сердца или при остром дефиците притока крови к мозгу, в том числе в результате тромбоза мозговых артерий. В условиях нервно-психического утомления препарат облегчает концентрацию внимания, способствует сохранению и ускоряет восстановление умственной работоспособности. Семакс широко используется в клинике острого нарушения мозгового кровообращения и в восстановительный период реанимационных мероприятий.
Церебролизин (Cerebrolysin) – ноотроп пептидной природы, единственный лекарственный препарат с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста (NGF, BDNF), но проявляющейся в условиях периферического введения. Церебролизин представляет собой концентрат из мозга свиней, содержащий комплекс левовращающихся аминокислот и низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, которые естественно сбалансированы в соотношении 85% и 15%. Молекулярный вес пептидов не превышает 10 000 дальтон, что позволяет им проникать через гематоэнцефалический барьер и поступать непосредственно к нервным клеткам. Препарат повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма, улучшает внутриклеточный синтез белка в развивающемся и стареющем мозге. Кроме того, Церебролизин предотвращает образование свободных радикалов и снижает концентрацию продуктов перекисного окисления липидов, повышает выживаемость нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижает повреждающее нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот и лактата, стимулирует формирование синапсов.
В списке современных ноотропных препаратов Церебролизин занимает важное место, благодаря своей высокой эффективности, чрезвычайно низкому числу побочных проявлений, растущему числу успешных применений при заболеваниях центральной нервной системы. У этого препарата хорошая клиническая история и высокая обоснованность, подтвержденная современными экспериментальными исследованиями.
Церебролизин является основным и наиболее успешным "детищем" австрийской фирмы "EBEWE Pharma". История Церебролизина (ТАБЛ.5) начинается с открытия Герхарда Харрера, который, работая в университете Инсбрука, обнаружил, что вещества, образующиеся при ферментативном гидролизе тканей мозга, могут оказывать стимулирующее действие на нервные клетки и регулировать вегетативные расстройства. После технологической разработки лекарственного средства 1 августа 1954 года препарат Церебролизин был впервые зарегистрирован в Австрии.