Вирусы полиомы и SV40 ("Обезьяний вирус 40") относятся к группе паповирусов. Они содержат двухцепочечные кольцевые молекулы ДНК. В эксперименте вирус можно перенести для размножения в клетки тканевой культуры. Размножаясь в некоторых (так называемых пермиссивных) клетках, вирус вызывает их лизис, и по мере его размножения клетки гибнут. В других (непермессивных) клетках вирус ведет себя иначе. В этом случае размножение вируса подавляется, и примерно в одной из 105 клеток вирусная ДНК интегрируется в клеточную ДНК. Такое включение вирусной ДНК в геном клетки-хозяина может приводить к опухолевой трансформации. В трансформированной клетке образуется белок (Т-антиген), который запускается репликацию клеточной ДНК, и в результате начинается размножение клеток. Инъекция такого рода трансформированных клеток животым приводит к быстрому образованию опухолей.
Онкогенез, вызываемый у животных РНК-вирусами.
К образованию опухолей у животных могут быть причастны также и РНК-вирусы – ретровирусы. Они относятся к икосаэдрическим вирусам с оболочкой и содержат (+)РНК-геном (одноцепочечную РНК). В качестве онкогенных вирусов они, например, вызывают саркому Рауса и кур и лейкемию у мышей. Название "ретровирусы" связано с тем, что в их размножении участвует обратная транскриптаза. РНК этих вирусов не может воспроизводиться путем простой репликации – необходима ее предварительная транскрипция в ДНК с последующей интеграцией этой ДНК в одну их хромосом клетки-хозяина. Интеграция – необходимый этап репродукции вируса; только интегрированная вирусная ДНК будет транскрибироваться. Так как интеграция в клеточную ДНК входит в жизненный цикл вируса, частота интеграции очень велика. Вероятно, вирусная ДНК может включаться в клеточную в любом месте.
Размножение вируса не приводит к лизису клетки. Нуклеокапсид образуется внтури клетки, перемещается затем к плазматической мембране и выходит наружу, одетый в оболочку из этой мембраны. Интегрированная ДНК ретровируса реплицируется вместе с геномом клетки-хозяина и поэтому содержится в каждой клетке опухоли (саркомы). Опухолевый рост клеток обусловлен экспрессией вирусного гена "src". Этот ген кодирует белок, который по-видимому, представляет собой киназу, фосфорилирующую белки. Можно думать, что эта киназа участвует в преобразовании дифференцированной клетки в клетку эмбрионального типа.
Недавно была выяснена последовательность оснований в вирусной РНК. Оказалось, что она сходна в последовательностью одного из генов человека. Отсюда можно заключить, что src – это ген животного происхождения, который в результате неточной транскрипции был включен в РНК вируса вместе с вирусными генами и закрепился в ней. Это мог быть ген, кодирующий важный для эмбриональной клетки фактор роста. Таким образом, опухоли, вызываемые ретровирусами, в конечном счете обусловлены переносом какого-то гена животного происхождения в клетку животного.
"Рак вызывается вирусами". Это некогда сумасшедшая идея Л. А. Зильбера высказанна еще в середине 30-х годов. То, что вирусы могут вызывать опухоли у мышей, у крыс, у кур - доказано. Но при чем тут человек? Загадка происхождения рака волновала ученых с тех пор, как медики научились распознавать это страшное заболевание. Что вызывает злокачественное перерождение клеток, стремительный лавинообразный их рост, когда, вторгаясь в здоровые ткани и органы, они душат, опутывают, убивают все живое?В начале нашего века выяснилось, что рак может возникнуть под влиянием разных химических веществ, их стали называть канцерогенами. Ртуть и мышьяк, дым сигареты и анилиновые красители, каменноугольная смола и минеральные масла, типографская краска и асбест... Подчас кажется, что лишь горстке из нас каким-то чудом удается выжить в этом канцерогенном океане.
Итак, ливень, поток, потоп канцерогенов. А может быть, и генетический рок: есть люди, которым предопределено заболеть раком, это заложено в них наследственно, генетически?
Ушел в историю XIX век с его блестящими открытиями в микробиологии, закончился и ХХ, вместе со вторым тысячелетием, с лавиной открытий во всех областях науки и техники. Однако воз и ныне там. До сих пор о причинах развития рака (по научному - этиологии), до сих пор ничего не известно. Конечно, мы знаем, что может служить фактором риска, но почему и у кого завтра разовьется опухоль - никто сказать, к сожалению, пока не может. Человек нашел возбудителей многих страшных болезней. Еще в конце ХIX века Д. И. Ивановский открыл мир вирусов, а в самом начале XX века один из первых вирусологов Европы А. Боррель впервые в печати высказал гипотезу: а не фильтрующиеся ли вирусы вызывают злокачественные опухоли?
Вскоре В. Эллерман и О. Банг сообщают, что лейкозы у кур действительно могут иметь вирусное происхождение. И готовы экспериментально подтвердить это... Впрочем, тогда лейкозы не причисляли еще к злокачественным новообразованиям, так что вопрос вроде бы совершенно неясен. Неясен для всех, кроме... И. И. Мечникова. Еще в 1910 году этот великий провидец науки печатает в газете "Русское слово" статью, в которой пишет буквально следующее: "Одна причина рака, безусловно, находится в самом организме, но другая попадает в него в виде экзогенного начала, скорее всего - вируса".
Проходит всего только один год, и ветеринарный врач П. Раус представляет доказательства вирусной природы плотной (иначе, солидной) опухоли кур, так называемой саркомы Рауса. Это открытие было сделано в 1911 году, а Нобелевская премия за него была присуждена Раусу через... полвека. Счастье, что он успел дожить до своего триумфа!
Между открытием и его признанием (и использованием) весьма часто лежат "дистанции огромного размера". Вспомним, что законы Г. Менделя были совершенно не оценены современниками и по существу переоткрыты заново через 50 лет, когда их творца уже не было в живых. Вирус полиомиелита открыл К. Ландштейнер в Вене в 1909 году, а эффективная вакцина против этого страшного заболевания появилась на свет только в 50-е годы. Вирус гриппа впервые выделен от человека К. Эндрюсом в 1933 году, эффективных гриппозных вакцин нет до сих пор, а уж Нобелевской премией за решение проблемы гриппа, как говорится, и не пахнет. Так что Раус - счастливый человек!
Впрочем, вернемся в начало ХХ века. Мелькнувшая в те годы в работах А. Борреля, И. И. Мечникова, В. Эллермана, О. Банга, П. Рауса мысль о вирусной природе рака, мысль, в значительной мере подсказанная охотой за вирусами, погасла на целую четверть века.
В самом деле, были открыты болезнетворные вирусы, вызывающие оспу, корь, грипп, свинку, желтую лихорадку, но где он, вирус рака человека, и если он есть, почему его никто и никогда не смог настигнуть и увидеть?
...14 декабря 1935 года. Всесоюзное совещание по изучению ультрамикробов и фильтрующихся вирусов.
На трибуне - Зильбер. Советская вирусология только рождается. И он один из самых страстных ее пионеров, создатель первой специализированной вирусологической лаборатории Наркомздрава РСФСР. Ученый начинает с общепризнанных аргументов:
"Существует мнение, что фильтрующиеся вирусы редко поражают человека. Это, однако, совершенно неверно. Если мы подсчитаем заболеваемость... то получим, что... с 1929 по 1934 год... гриппом, корью, полиомиелитом и оспой заболели 25 142 650 человек, в то время как основными бактерийными инфекциями - 4 072 446 человек".
Итак, убеждать в необходимости изучения вирусов, кажется, не приходится.
Но... И далее Зильбер заговорил о том, что не могло не вызвать глубокой и настороженной тишины зала:
"...Необходимо остановиться на успехах в области изучения этиологии некоторых злокачественных опухолей. Я прекрасно понимаю необходимость чрезвычайной сдержанности и глубокой осторожности в этом сложном и важном вопросе. Однако невозможно обойти молчанием работы самого последнего времени, в которых высказывается принципиально новый взгляд на эту сложную проблему... Позволительно думать, что фактор, вызывающий некоторые опухоли млекопитающих, является не самой клеткой этой опухоли, а экзогенным, автономным от нее агентом, который в иных случаях, однако, так тесно связан с ней, что не может быть отделен от нее фильтрованием... Пройти мимо этих фактов не представляется возможным..."
Настороженность зала сменилась недоумением, недоумение разрешилось непониманием. Хорошо еще, если вежливым, без усмешек и иронических восклицаний... Слишком многим, в отличие от Зильбера, эти факты показались не стоящими внимания, мимо них вполне можно было пройти... Да и какие факты? Опухоли мышей, крыс и кроликов, вызванные искусственно в эксперименте?
И все же исторические слова тоже были произнесены: "...фактор, вызывающий некоторые опухоли млеко питающих, является... агентом, автономным от клетки, который... однако, так тесно связан с ней, что не может быть отделен от нее фильтрованием". Слово вирус еще отсутствует, но оно и только оно должно стоять здесь, рядом с другими: "не может быть отделен от нее (клетки) фильтрованием". Пока это больше намек, чем вывод, но какой вещий намек!
Моцарт говаривал о "мгновении, когда сразу слышишь всю еще не написанную симфонию". Никто не верит в нее, кроме самого автора, ибо только авторский слух готов воспринять звучащее будущее. Для этого необходим особый провидческий слух. Зильбер обладал таким слухом. И шумное неодобрение оппонентов не могло его притупить.
"Нелегко, - пишет ученик и последователь Зильбера член-корреспондент АН СССР профессор Г. И. Абелев, - постоянно быть в оппозиции к общепринятым мнениям. То, что для него было ясным и даже очевидным... отнюдь не представлялось таковым большинству исследователей... Факты, приводимые Львом Александровичем, как веские доводы в пользу своей точки зрения, далеко не всегда звучали для них однозначно... И дело здесь не в равнодушии или консерватизме. Дело в разном складе ума и в разных подходах к проблеме".