Війна ставала все масштабнішою, обидві сторони кидали в бої нові й нові резерви. Але в той час, як Річ Посполита надавала Виговському скоріше символічну допомогу, а Кримське ханство обмежувалося короткочасними походами, царська Росія поступово нагромадила на кордонах могутнє військо, яке все активніше проводило операції в Україні, не спиняючися перед тяжкими репресіями. Особливо "відзначився" князь Ю. Борятинський. Після невдалої спроби Д. Виговського взяти Київ (серпень 1658 р.) він, ходячи на лови за "изменниками", сплюндрував і випалив околиці Києва, вирубав і повісив чимало мирних жителів. Небезпідставно Гуляницький гостро дорікав царському послу за те, що "безпрестанние войска свои на нас с своевольниками насылает и многие места выжгли и высекли, взяв за присягою й поругательство над християни чинит, пуще бусурманов турков й жидов; лутчи да бить у турка, а нежели у москалей". Посли Виговського, які вимагали в царя не втручатися в українські справи і повернути назад свої війська, були заарештовані. Опозиція, відбиваючи в урядових військ міста й села, жорстоко мстилася за репресії, не спиняючись перед вмовляннями та заборонами деяких царських воєначальників. З свого боку Виговський все жорстокіше намагався придушити опозицію.
На початку лютого 1659 року він розбив ворожі війська під Переяславом, про що сповістили Європу ряд друкованих "летючих листків" (газет). 14 лютого Виговський підійшов до Миргорода, де засів один із лідерів опозиції С. Довгаль і запропонував його жителям здатися. Листи гетьмана, агітація миргородського протопопа Пилипа схилили миргородців до згоди. Довгаль мусив капітулювати разом із своїми військами. Російський загін, що був при ньому, роззброїли, пограбували і відпустили на всі чотири сторони. Гетьман рушив після цього на Гадяч, Хорол, Сорочинці й Грунь, розбиваючи на шляху загони опозиції. Юрій Немирич вів боротьбу за Лохвицю. Тоді ж тяжкі бої розгорнулися під Мстиславом, де в наступ перейшли війська Івана Нечая та Самійла Виговського. Рославський сотник О. Волик теж почав наступ, діставши підмогу від С. Виговського. Гетьман в цей час наштовхнувся під Грунню на значний опір опозиції, після чого взяв в облогу Зіньків, де укрився з двома тисячами запорожців та царськими військами Іван Силка, що проголосив себе наказним гетьманом. Облога міста затяглася. Не допоміг і прихід з-під Лохвиці Юрія Немирича. Після ряду невдалих штурмів Виговський відступив і рушив на захід, взявши на шляху Веприк, Рашівку, Мошенки, а потім повернув до Чигирина. Командування над гетьманськими військами на Лівобережній Україні було покладено на Г. Гуляницького. Тим часом зі сходу на Київ посунула потужна лави. на царських військ (понад 100 тисяч).
Цими військами командували князі О. Трубецькой, С. Пожарський, Г. Ромодановський, С. Львов, Ф. Куракін. До них приєднався з загонами сил опозиції І. Безпалий. На шляху царських військ стояли гетьманці ніжинського полковника Г. Гуляницького, на якого було покладено командування на Лівобережній Україні, а також прилуцького полковника Петра Дорошенка. Гетьманці стояли відповідно під Конотопом та Срібним. Ромодановський і Безпалий взяли Лохвицю, потім Срібне, причому останнє місто вирубали в пень і спалили, а Дорошенко насилу втік. Майже одночасно обложили в Конотопі Гуляницького із 4 — 5 тисячами козаків війська Трубецького (30 квітня). Невдовзі сюди стягнулися всі царські війська, які вийшли із Слобожанщини. Гуляницькому вже не вперше було приймати оборону фортець, то і на цей раз він із своїми ніжинськими та чернігівськими козаками хоробро протистояв ворожим військам, завдаючи їм великих утрат. Не допомагали ані штурми, ані підкопи з мінами, ані постійне бомбардування артилерією. Навіть Самовидець, який негативно відносився до Виговського та його сподвижників, і той відзначив хоробрість і вправність обложених. Коли царські війська погнали перед собою земляний вал, щоб засипати рів перед містом, то ту землю обложенці під час вилазок тягали в Конотоп і збільшували свій Вал. Царські війська задовольнялися тим, що чинили рейди, внаслідок чого були спалені Борзна й передмістя Ніжина.
Успішна оборона Конотопа (11 травня — 9 липня 1659 року) дала змогу Виговському виграти час і зібрати чимале військо, яке разом з невеликими відділами сербів, німців, поляків та молдаван нараховувало близько шістдесяти тисяч. Окрім іншого, він добився й того, що сам хан Мухаммед-Гірей IV разом із сорокатисячною ордою рушив йому на підмогу. Українські й кримські війська з'єдналися на Крупич-полі. Приводці дали взаємну присягу на вірність у бою. 24 червня під Шаповалівкою Виговський, як пише Величко, розбив "значну партію московського війська", очевидно, роз'їзд. Підійшовши потім до Конотопа, Виговський залишив орду, яка за Соснівкою-річкою поділилася на дві частини. Сам же на чолі решти війська вдарив на царські сили і завдав їм шкоди. Побачивши нечисленне військо гетьмана, князь Пожарський рушив за ним, а коли воно стало тікати (як виявилося потім, умисне), кинувся навздогін. Коли Пожарський перетнув за втікачами річку, то опинився в пастці біля села Соснівка. Із засідки з двох боків на його військо вдарили резервні козаки Виговського та орда. Одночасно широко розлилася річка, яку встигли загатити люди Виговського, котрі на додачу зруйнували міст і це унеможливило від, ступ старим шляхом. Таким чином, Конотопська битва відбулася за сценарієм, подібним до Батозької битви, але масштаби втрат виявилися значно більшими. Внаслідок Конотопської катастрофи на полі бою полягло близько сорока тисяч царського війська, а п'ятнадцять тисяч, у тому числі півсотня воєвод, були взяті в полон.
Сам Пожарський потрапив до полону. Ходили чутки, що Ромодановського поранено і навіть убито, що Безпалого гетьман взяв у полон і звелів стратити. Насправді ж Ромодановському вдалося втекти до своїх. У Конотопській битві Виговський втратив чотири тисячі козаків, а хан — шість тисяч ординців. Самійло Величко записав з цього приводу: "Отак винагороджено було, бог так зволив, розором і кров'ю війська і його (Пожарського) власною, невинне пролиття крові сріблянських мешканців і розор міста, що їх учинив Пожарський, бо з тої поразки міг утекти до свого обозу під Конотоп хіба той, хто мав крилаті коні". 9 липня 1659 року союзники вдарили на царське військо, яке ще стояло під стінами Конотопа, й воно мусило відступати до Путивля "оборонною рукою", тобто табором, відбиваючися від насідаючих козаків і татар. Конотопська битва мала надзвичайно широкий резонанс, у Європі з цього приводу були навіть видруковані реляції. В Москві звістка викликала велику тривогу, адже після "Смутного времени" ще ніхто так не загрожував їй. С. М. Соловйов так описав події: "Цвіт московської кінноти, що відбув щасливі походи 1654 і 1655 років, загинув у один день, і ніколи вже після того цар московський не був у силі вивести в поле такого блискучого війська. В жалібній одежі вийшов цар Олексій Михайлович до народу й жах напав на Москву". Цар звелів готуватися до оборони і навіть сам наглядав над земляними роботами. До Москви почали прибувати біженці, поширилися чутки, що цар виїде за Волгу в Ярославль. Виговський і справді готував наступ на Москву, але невдовзі, коли татари почали чинити наскоки за кордон, був змушений відмовитися від свого наміру. Почалося з того, що Сірко вдарив на Крим і ногайські улуси і завдав там великих шкод. Це стало приводом для повернення хана на батьківщину. Він залишив Виговському лише невелику частину свого війська. В тилу Шереметєв та Борятинський посилили свої рейди з Києва, і Виговський мусив послати свого брата Данила, щоб той узяв Київ, але й цього разу Данила спіткала невдача. Сам гетьман повернув свої сили проти опозиції, знов узяв Миргород, Веприк, рушив на Гадяч, де засів полковник Апостол. Але опозиція не припиняла боротьбу. Коли князь Трубецькой — згідно волі царя — вже хотів запропонувати Виговському мир на умовах договору 1654 року, до нього прибув представник опозиції ніжинський протопоп Мефодій Филимонович і заявив про підготовку повстання в тилу Виговського. На чолі добре законспірованої змови стояла група козацької старшини, яка висунула своїм лідером Богданового сина (фактично керував усім Яким Сомко, дядько Юрія Хмельницького). До змовників належали наказний ніжинський полковник Василь Золотаренко (брат славетного Івана Золотаренка, що і поліг у 1655 році, та третьої дружини Богдана Хмельницького — Ганни), переяславський полковник Тиміш Цицюра, Іван Богун, Іван Сірко та інші. На Січ було послано від імені Юрія Хмельницького Івана Брюховецького. Ці лідери були значно сильніші й авторитетніші, ніж ті, що діяли в 1658 — першій половині 1659 року. їхній виступ якраз після Конотопської битви пояснюється, на наш погляд, острахом перед фактичним запровадженням у життя Гадяцького трактату, послабленням Росії як імовірного союзника в боротьбі проти Польщі, й, звичайно, можливою війною з Росією, що протікала б переважно на Лівобережжі (основу опозиції знову складала старшина лівобережних поляків).