Повстання проти Виговського почалося в Переяславі, де діяв Т. Цицюра та сотник Василь Лихий. За свідченням Самовидця Цицюра викликав до себе "в алкир" поодинці прихильників Виговського, а там наказував їх в'язати, а потім страчувати. Оволодівши Переяславом, Цицюра послав гінців за допомогою до царських воєвод у Київ і отримав її. Після цього заколотники взяли Ніжин. Скориставшися тим, що Гуляницький від'їхав до Корсуня, вони тихо увійшли до міста й подали сигнал для виступу. За одну годину прихильники Виговського та п'ять польських хоругв, захоплені зненацька, були винищені. Третім значним містом, яке виступило проти Виговського, став Чернігів. Потім повстання охопило значну частину Лівобережної та Сіверської України. Саме тоді вбито Юрія Немирича ("за Кобижчею"), коли він їхав до Чигирина.
Про початок повстання дано знати царським військам і невдовзі Ромодановський виступив у похід на Полтаву й Пирятин, а Трубецькой на Ніжин. У Переяславі на Трубецького чекав уже Безпалий, а на півдні діяв Сірко. Гетьманом було проголошено Юрія Хмельницького, хоч обрали його пізніше, а наказним гетьманом став Я. Сомко. Повстання перекинулося й на Правобережну Україну, де його очолив Іван Богун. Сам Виговський врятувався випадково. Один із змовників розповів про підготовку виступу проти нього на сповіді. Священик відмовився відпустити йому гріхи і тоді змовник розповів про наміри опозиції Виговському і той встиг втекти. Гетьман тоді віддав рішучі накази про страту Богуна й Сірка, але останні випередили його і встигли вже перебити кілька десятків визначних прихильників Виговського. Іван Груша, кого гетьман послав до короля, із сльозами на очах розповідав у Львові про те, що лише з його полку змовники винищили дванадцять хоругов разом з їх дружинами та дітьми. Данило Виговський у цей час благав Потоцького, командуючого польськими військами, щоб той подав живу допомогу для походу на Чигирин та Смілу. В столиці тримала оборону невелика залога С. Гуляницького, під охороною якої була О. Стеткевич. У Смілі знаходилася К. Хмельницька — дружина Д. Виговського.
За короткий час Виговський опинився в надзвичайно тяжкому стані. Його військо тануло на очах, переходило до Юрія Хмельницького. Слід віддати належне гетьману, він, бачачи свою поразку, відмовився затягати на допомогу турків і татар, як йому дехто пропонував. Була також думка йти у Білорусію до І. Нечая, аби разом продовжувати боротьбу. Але Виговський був реалістом і розумів, що такі дії приведуть лише до подальшого спустошення України. Він вирішив використати останній шанс: апелювати до козацької ради, тим більше, що чимало козаків правобережних полків віддавали йому перевагу перед набагато нижчими від нього політиками в особі Юрія Хмельницького, Я. Сомка, В. Золотаренка. У середині вересня 1659 року в Германівці на Київщині зібралася рада, але це була "чорна" рада, де головну роль відігравали козацькі низи. Прихильників Виговського не хотіли слухати і навіть вбили декого з них (братів Сулим та Верещак). Значна частина війська Виговського переметнулася тоді на бік Юрія Хмельницького, а сам гетьман мусив рятуватися втечею. Цікаво, що після того на початку жовтня 1659 року Виговський зустрівся з представником Яна-Казимира, його "покоєвим" (ним був Іван Мазепа) і передав королю та коронному канцлеру листи, в яких прохав допомогти визволити з Чигирина свою дружину і заопікуватися в разі потреби своїм малолітнім сином Остапом, який перебував у батьків гетьмана. Але й тут йому не вдалося досягти мети. Підмогу він не отримав, а чигиринський замок капітулював. Олена Стеткевич і все майно Виговського були передані Юрію Хмельницькому, який став гетьманом після ради в Білій Церкві.
Виговський остаточно переконався, що його справа програна. Оглядаючись на проминулі по смерті Богдана Хмельницького два роки, він усвідомив, яка біда, яка кривава Руїна впала на його Батьківщину. У своєму листі до Яна-Казимира від 29 грудня 1659-го (або 8 січня 1660 року) він, між іншим, зазначив: "У минулі роки вона (сила козаків — Ю.М.) ослабіла, хвилюючися в бурях міжусобиці. Найбільші полки погинули: сорокатисячний полтавський, тридцятитисячний миргородський, а прилуцький, іркліївський — знищені зовсім.
Міста і села поросли кропивою... Одні з козаків полягли на місці в нищівних кривавих битвах, а інші — потрапили в орду разом із жінками. Отже, все козацьке військо, з'єднане разом, насилу склало 40 000...". Коли до Виговського прибули посли Ю. Хмельницького (канівський полковник Лизогуб і миргородський полковник Лісницький) з проханням віддати булаву й бунчук новому гетьману, він не заперечував, сказавши: "Я не для себе її (булаву) тримав". Потім він передав клейноди з гінцями Хмельницького, пославши у зворотну путь і брата Данила. Той, очевидно, умовив нового гетьмана визволити О. Стеткeвич, бо через якийсь час вона прибула до Виговського. Але сам Данило потрапив у вир подій, поранений, він потім був узятий в полон під Лисянкою й виданий царським військам. 10 листопада 1659 року біля Калуги Данило помер. Поховали його в селі Горньому. Пізніше тіло гетьманового брата привезли в Чигирин. За деякими даними (в це вірив і сам Виговський) Данила було по-звірячому за катовано. Але більше підстав вважати, що брат колишнього гетьмана помер у дорозі від ран. Принаймні, Юрій Хмельницький посилав потім до І. Виговського слугу брата Данила, який був присутній при останніх хвилинах його життя. Слуга мав запевнити колишнього гетьмана, що смерть його брата була природною.
17 жовтня 1659 року в Переяславі Юрій Хмельницький під тиском князя Трубецького (в оточенні його численних військ) підписав новий договір з Росією ("Переяславські статті", або "14 статей"). Цей договір мав на відміну від договору 1654 року нерівноправний характер. Україна перетворювалася в автономну одиницю в складі Російської імперії, після чого процес ліквідації її суверенітету пішов швидкими темпами. Серед умов нового договору були й такі, що зобов'язували Ю. Хмельницького до видачі цареві всіх Виговських. Після Данила вдалося арештувати ще трьох родичів колишнього гетьмана — троюрідного брата, овруцького полковника Василя, двоюрідного брата Юрія та племінника Іллю, які почали служити Івану Виговському лише після Гадяцького трактату. 22 вересня 1659 року в тяжких кайданах їх вислали з Києва до Москви, а звідти у Тобольськ. Там за дозвіл звільнити їх від кайданів було бито батогами і знято з посади місцевого жителя, українського шляхтича Г. Костелецького. Юрій та Ілля Виговські були заслані потім до Якутська, де вони, очевидно, й закінчили своє життя.
Колишній гетьман через Хмільник і Попонне відступив у кінці 1659 року до Степані й Дубно. Звідти він 15 січня 1660 року повідомив короля про те, що Богун, Сірко, Зеленський, Гоголь і Багно із своїми полками напали на Бар, де знаходилася залога прихильника Виговського Проскури. Місто було взято, але замок вистояв, хоч Проскура при цьому загинув. Втративши близько чотирьох тисяч війська Богун і Сірко відступили. У лютому 1660 року Виговський спробував взяти реванш і вибити подільського полковника О. Гоголя з Могилева-Подільського, але, очевидно, без успіху. Врешті він осів на українських землях, що тоді перебували під владою Речі Посполитої, бо повернення на Гетьманщину для нього було рівнозначне смерті. Щоправда, у травні 1662 року він провадить якісь секретні переговори з Юрієм Хмельницьким, можливо, з приводу повернення.
Ян-Казимир, цінуючи Виговського як впливову на Україні особу та ініціатора Гадяцького трактату, надав йому барське староство та київське воєводство. Останній титул був ефемерний, але давав звання сенатора Речі Посполитої. Місто Бар на Поділлі стало місцем постійного мешкання Виговського. У 1662 році Виговський побував у Львові разом з Ю. Любомирським, коронним маршалом, відомим польським воєначальником. Про цю подію свідчить львівський мемуарист М. Голинський, який навів також стислий опис зовнішності колишнього гетьмана: "Людина висока, ніс великий, борода жовта". З інших джерел відомо, що Виговський вписався того ж року до львівського православного братства.
Aле незабаром відносно мирному життю Виговського прийшов край.
На той час гетьманська Україна вже розкололася на дві частини (Правобережну та Лівобережну), кожна з яких була відповідно автономною областю в складі Росії та Рєчі Посполитої і мала свого гетьмана. На Правобережній Україні гетьманом у 1662 — 1665 роках був Павло Тетеря, "цівагер" Виговського, який одружився з удовою його брата Данила. Незважаючи на родинні зв'язки, на те, що обидва були визначними сподвижниками Богдана Хмельницького, відносини між Виговським і Тетерею в цей період значно загострилися. Виговський, як і більшість козацької старшини, не кажучи вже про низи, не сприймав відверто пропольської політики Тетері. Тепер погляди й дії Виговського в очах Тетері та його оточення набирали політичного криміналу. Не випадково, 26 лютого 1664 року Ідольський воєначальник, кум Тетері С. Маховський попереджав свого адресата про необхідність стерегтися Витовського. Саме в цей час відбувається невдалий похід Яна-Казимира на Лівобережну Україну (1664), коли частина козацької старшини вирішила виступити проти короля. Саме через це розстріляно Івана Богуна. Після закінчення походу на Правобережній Україні вибухнуло потужне повстання проти Речі Посполитої та гетьмана Тетері, яке очолював Дмитро Сулимка. В цьому повстанні брали участь С. Височан, І. Сірко, Скидан та ін. Зв'язок з повстанцями підтримував і Виговський, через що його було Звинувачено у державній зраді. Колишнього гетьмана запросили в Корсунь, де Тетеря, Маховський та декілька польських воєначальників проводили нараду. Там Виговгького арештували, а 16 березня 1664 року розстріляли без суду й слідства, хоч Виговський був сенатором, навіть без королівського відома. Тетеря, виправдовуючися в своєму вчинку, писав потім у листі до вального сейму: Виговький, "вийшовши з Бару, довго бував у підозрілих містах, містечках, в українському народі... бунти чинив". (Іван Нечуй-Левицький. Українські гетьмани Брюховецький та Тетеря.) Набагато важливішим є визнання Сулимки, взятого в полон, коли повстання було придушене. На допиті він писемно показав, що "мотором всіх нинішніх бунтів і Україні був небіжчик пан Виговський".