До початку XVI ст. Італія продовжувала залишатися політично роздробленою країною. Ті внутрішні причини, у результаті яких у Європі складалися в період з XI по XV ст. великі централізовані монархії, діяли в Італії, як і в Німеччині, у набагато меншому ступені, ніж у багатьох інших європейських країнах; ранній розквіт італійських міст головним чином обумовлювався їхньою активною участю в транзитній торгівлі, внаслідок чого, виступаючи як суперники в зовнішній торгівлі, вони мало були зацікавлені в політичній єдності країни.
До кінця XV ст. в Італії все-таки виділилося з хаосу дрібних тираній і міських республік п'ять більш-менш великих держав: Мілан, де затвердилися тирани з роду Сфорпа, Венеція, де як і раніше панувала торговельна олігархія, Флоренція, яка перебувала під владою Медичі, Папська область і Неаполітанське королівство. Мілан, Венеція й Флоренція виросли не тільки за рахунок прилягаючих сільських територій, але й за рахунок сусідніх більш дрібних і слабких міст. Досить енергійну агресивну політику проводило папство, що не зупинялося при розширенні своїх володінь перед обманом, зрадництвом і злочином. У Південній Італії – Неаполітанському королівстві – правила іноземна Арагонська династія, що вело до залежності Південної Італії від Іспанії.
Політична роздробленість Італії, негаразди між італійськими державами полегшували здійснення агресивних задумів великих держав. Політична роздробленість робила Італію легкою і звабливою здобиччю сусідніх держав – Франції й Іспанії, – кожна з яких закінчила своє об'єднання наприкінці XV ст. і перетворилася в сильну централізовану монархію. Італійські держави, які постійно ворогували між собою, самі дали привід до іноземних вторгнень – так званим італійським війнам, які спустошували територію країни протягом 65 років – з 1494 по 1559 р.
Французький король Карл VIII після смерті неаполітанського короля Фердинанда I (січень 1494 р.) заявив про свої домагання як спадкоємець Анжуйської династії (бічної лінії французького королівського дому) на Неаполітанське королівство (захоплене в Анжуйського дому в середині XV ст. Арагонською династією). Восени 1494 Карл VIII із сильною армією (до складу якої входив значний загін швейцарських найманців) перейшов Альпи й рушив до Неаполю, заручившись активною підтримкою міланського герцога Людовика Моро (який конфліктував з Арагонським домом Неаполя й сподівався за допомогою французьких військ усталити своє положення правителя Мілану); Венеція і папа Олександр VI зберігали дружній стосовно Франції нейтралітет. Частина дрібних государів Італії надала підтримку французькому королю.
Не зустрівши серйозного опору держав Північної й Середньої Італії, французький король пройшов через Рим і, домігшись від папи інвуститури на Неаполітанське королівство (січень 1495 р.), у лютому 1495 захопив Неаполь.
Грабежі французької армії, введення нових поборів обурили населення королівства, Карл VIII виявився перед погрозою загального повстання. Змінилися також і позиції італійських держав, наляканих успіхами французів. Для вигнання їх з Італії в березні 1495 р. була створена «Свята ліга» (або «Венеціанська ліга»), у яку ввійшли Венеція, Мілан, римський папа; до ліги примкнули імператор Максиміліан I і іспанський король Фердинанд II Арагонський.
Карл VIII, боячись бути відрізаним від Франції, у травні 1495 р. покинув Неаполь. Битва з армією «Святої ліги» відбулася 6 липня 1495 р. біля Форново; французьким військам вдалося прорватися й піти на батьківщину (жовтень 1495 р.).
Після ряду поразок, які нанесли іспанські війська французьким гарнізонам, що залишалися ще в Італії, Франція підписала капітуляцію й очистила територію Неаполітанського королівства (грудень 1496 р.). Однак умиротворіння в Італії не наступило; вторгнення французького короля пожвавило експансіоністські тенденції деяких італійських держав і в першу чергу – папства. Один за іншим спалахнули вогнища внутрішніх воєн в Італії; найбільшим конфліктом виявилася війна між Пізою і Флоренцією, що почалася ще в 1494 р.
Не відмовилася від агресивних планів і Франція. Спадкоємець Карла VIII (помер в 1498 р.) Людовик почав в 1499 похід в Італію з метою завоювання Міланського герцогства (династичні претензії на герцогство він пред'явив як онук Валентини Вісконті, рід якої правив у Мілані до 1447 р.). Попередньо французький король домовився про військову допомогу з Венецією й Флоренцією й про нейтралітет – з імператором і папою (останній бачив у Франції опору в боротьбі з італійськими державами).
Розбивши в ряді боїв в 1499–1500 рр. війська міланців, Людовик XII захопив Міланське герцогство й заволодів всією Ломбардією. В 1500 р. у Гранаді був укладений секретний договір між Францією й Іспанією про розділ між ними Неаполітанського королівства.
В 1501–1502 рр. французькі й іспанські війська завоювали Неаполітанське королівство; однак навесні 1503 р. між Францією й Іспанією почався конфлікт через спірні області. У бої біля р. Гарильяно (29 грудня 1503 р.) іспанські війська розгромили французькі війська. Франція змушена була відмовитися від домагань на Неаполітанське королівство, яке стало володінням іспанської корони (договір 1504 р. у Блуа). Так, у початковий період італійських воєн виявилися захопленими дві найбільші держави Італії – Міланське герцогство й Неаполітанське королівство.
Єдиною італійською державою, яка мала вигоду із цих воєн, була Венеція, яка одержала після падіння Мілану значні території Ломбардії, Неаполя, ряд апулійських портів. Претензії Венеції на гегемонію в Італії стали загрожувати інтересам не тільки Франції й Іспанії, але й інших італійських держав. У грудні 1508 р. була утворена антивенеціанська Камбрейська ліга, у яку ввійшли папа римський, «Священна Римська імперія», Франція, Іспанія; до неї приєдналися деякі італійські держави (Флоренція, Феррара, Мантуя й інші).
У квітні 1509 р. папа наклав на Венеціанську республіку інтердикт. Навесні 1509 р. Франція початинає воєнні дії проти Венеції, у короткий строк захоплює її ломбардські володіння, здобувши велику перемогу над венеціанцями 14 травня 1509 р. біля Аньяделло. Війська імператора в червні 1509 р. зайняли Верону, Виченцу, Падую (яку венеціанці незабаром зуміли відвоювати).
Венеції, однак, вдалося зруйнувати коаліцію: вона дійшла згоди з Іспанією (відмовившись від усяких претензій на Південь Італії) і з папою римським (повернувши захоплені нею раніше міста Романії). Ціною величезних зусиль Венеція повернула значну частину своїх володінь, але сили її виявилися підірваними; після війни з Камбрейською лігою венеціанська політика зводилася головним чином до відстоюванню цілісності своєї території.
Під егідою папи Юлія II утворилася нова, «Священна ліга» (жовтень 1511 р.) з метою вигнання з Італії французів. У союз із папою увійшли Венеція, Іспанія, Англія, швейцарські кантони. Ряд італійських держав виступив на стороні Франції (Модена, Феррара), Флоренція зберігала стійкий нейтралітет. Незважаючи на перемогу в бої біля Равени (11 квітня 1512 р.), французи, які понесли величезні втрати, змушені були протягом 1512 р. звільнити Ломбардію (чому сприяли також антифранцузькі повстання в ломбардських містах і Генуї); у Мілані була відновлена влада Сфорца, у Флоренції – Медичі.
У листопаді 1512 р. в «Священну лігу» вступив імператор Максиміліан I. Навесні 1513 р. Венеція, змінивши орієнтацію, уклала в Блуа договір із Францією про завоювання й розділ між ними Північної Італії. У травні 1513 р. на території Італії знову почалися воєнні дії. Наприкінці 1513 р. Франція підписала перемир'я з Іспанією, у серпні 1514 р. у Лондоні – мир з Англією. Вступив в 1515 р. на французький престол Франциск I відновив Італійські війни.
Французькі війська, підтримані венеціанськими, розбили біля Мариньяно (13–14 вересня 1515 р.) швейцарських найманців Міланського герцога. Франція знову затвердилася в Мілані й Павії, а Венеція – у Бергамо й Бреше. У листопаді 1516 р. французький король підписав мир (який отримав назву вічного миру) зі швейцарськими кантонами. За Нуайонським миром (серпень 1516 р.), підписаному французьким і іспанським королями, були визнані права Франції на Мілан, Іспанії – на Неаполь.
Після обрання в 1519 р. іспанського короля Карла I імператором «Священної Римської імперії» (Карл V) відкрилася нова фаза Італійських воєн.
Імперія Карла V, включивши більшу частину Європи, оточила Францію кільцем, загрожуючи її територіальної цілісності. Єдиним проломом, що перервав комунікації між північним і південним володіннями Карла V, були території в Північній Італії, які перебували під владою Франції. У цих умовах володіння Міланом ставало для Франції надзвичайно важливим, а Карлу V для об'єднання своїх володінь треба було вигнати французів з Північної Італії. В 1521 р. Карл V уклав таємний договір з папою Левом Х про відновлення в Мілані династії Сфорца. У тому ж році в Італії знову розгорнулися воєнні дії. Французьке військо, у яке входили й швейцарські найманці, потерпіло велику поразку від імперських військ у квітні 1522 р. поблизу Бикокке.
24 лютого 1525 р. французька армія була розгромлена біля Павії. Французький король потрапив у полон і був перевезений у Мадрид. За Мадридським договором 1526 р. Франциск I уступав Карлу V Міланське герцогство й герцогство Бургундію, але, повернувшись у Францію (заручниками залишилися його сини), він відрікся від договору.
Для вигнання імперських військ у травні 1526 р. за підтримкою Англії була оформлена Коньякська ліга, у яку ввійшли Франція, папа Климент VII, Венеція, Флоренція, герцог Мілана. Дії військ ліги відрізнялися крайньою нерішучістю. В 1527 р. імперська армія (одним з командуючих якої був зрадивший Франції коннетабль Ш. Бурбон), грабуючи й спустошуючи все на своєму шляху, рушила через Мілан до Риму, у травні захопила його, піддавши страшному розгрому; папа римський потрапив у полон. Франція намагалася продовжувати війну. Влітку 1527 р. французькі війська взяли Мілан, Павію; в 1528 р. завоювали значну частину Неаполітанського королівства. Однак закріпити успіхи Франції не вдалося.