В это же время Санкт-Петербургский карабинерный полк под командованием И. Михельсона, расквартированный до этого в Польше и направленный на подавление восстания, прибыл 2 марта 1774 в Казань и усиленный кавалерийскими частями с ходу был направлен на подавление восстания в районах Прикамья. 24 марта в бою под Уфой, у села Чесноковки, он разгромил войска под командованием Чики-Зарубина, а два дня спустя захватил в плен самого Зарубина и его приближённых. Одержав победы на территории Уфимской и Исетской провинций над отрядами Салавата Юлаева и других башкирских полковников, подавить восстание башкир в целом ему не удалось, так как башкиры перешли к партизанской тактике.
24 марта в Сеитовой слободе был схвачен другой видный пугачёвский полковник — Хлопуша.
Оставив бригаду Мансурова в Татищевой крепости, Голицын продолжил поход к Оренбургу, куда и вступил 29 марта, в то время как Пугачёв, собрав свои войска, попытался пробиться к Яицкому городку, но, встретив вблизи Переволоцкой крепости правительственные войска, вынужден был повернуть к Сакмарскому городку, где решил дать бой Голицыну. В бою 1 апреля восставшие вновь потерпели поражение, в плен попали свыше 2800 человек, в том числе Максим Шигаев, Андрей Витошнов, Тимофей Подуров, Иван Почиталин и другие. Сам Пугачёв, оторвавшись от неприятельской погони, бежал с несколькими сотнями казаков к Пречистенской крепости, а оттуда ушёл за излучину реки Белой, в горнозаводской край Южного Урала, где восставшие имели надёжную поддержку.
В начале апреля бригада П. Д. Мансурова, подкреплённая Изюмским гусарским полком и казачьим отрядом яицкого старшины М. М. Бородина, из Татищевой крепости направилась к Яицкому городку. Были взяты у пугачёвцев крепости Нижнеозерная и Рассыпная, Илецкий городок, 12 апреля было нанесено поражение казакам-повстанцам у Иртецкого форпоста. Стремясь остановить продвижение карателей к своему родному Яицкому городку, казаки во главе с А. А. Овчинниковым, А. П. Перфильевым и К. И. Дехтяревым решили выступить навстречу Мансурову.
Встреча произошла 15 апреля в 50 верстах восточнее Яицкого городка, у реки Быковки. Ввязавшись в бой, казаки не смогли противостоять регулярным войскам, началось отступление, постепенно перешедшее в паническое бегство. Преследуемые гусарами, казаки отступили к Рубёжному форпосту, потеряв сотни человек убитыми, среди которых оказался и Дехтярев. Собрав людей, атаман Овчинников глухими степями повёл отряд к Южному Уралу, на соединение с войсками Пугачёва, ушедшим за реку Белую.
Вечером 15 апреля, когда в Яицком городке узнали о разгроме у Быковки, группа казаков, желая выслужиться перед карателями, повязали и выдали Симонову атаманов Каргина и Толкачева. Мансуров вступил в Яицкий городок 16 апреля, окончательно освободив городовую крепость, осаждённую пугачёвцами с 30 декабря 1773 года. Бежавшие в степь казаки не смогли пробиться к основному району восстания, в мае-июле 1774 года команды бригады Мансурова и казаки старшинской стороны начали поиск и разгром в прияицкой степи, вблизи рек Узеней и Иргиза, повстанческих отрядов Ф. И. Дербетева, С. Л. Речкина, И. А. Фофанова.
В начале апреля 1774 подошедший со стороны Екатеринбурга корпус секунд-майора Гагрина нанёс поражение находившемуся в Челябе отряду Туманова. А 1 мая командой подполковника Д.Кандаурова, подошедшей из Астрахани, был отбит у мятежников Гурьев городок.
9 апреля 1774 скончался командующий военными операциями против Пугачёва А. И. Бибиков. Командование войсками после него Екатерина II поручила генерал-поручику Ф. Ф. Щербатову, как старшему по званию. Обиженный на то, что на пост командующего войсками назначили не его, разослав небольшие команды по ближайшим крепостям и деревням для проведения следствия и наказаний, генерал Голицын с основными силами своего корпуса на три месяца задержался в Оренбурге.
Интриги между генералами дали Пугачёву столь нужную передышку, он успел собрать на Южном Урале рассеянные мелкие отряды. Приостановили преследование и наступившие весенняя распутица и паводки на реках, ставшие непроходимыми дороги.
Утром 5 мая пятитысячный отряд Пугачёва подошёл к Магнитной крепости. К этому моменту отряд Пугачёва состоял в основном из слабовооружённых заводских крестьян и небольшого количества личной яицкой гвардии под командованием Мясникова, отряд не имел ни одной пушки. Начало штурма Магнитной было неудачным, в бою погибло около 500 человек, сам Пугачёв ранен в правую руку. Отведя войска от крепости и обсудив ситуацию, восставшие под прикрытием ночной темноты предприняли новую попытку и смогли прорваться в крепость и захватить её. В качестве трофеев достались 10 пушек, ружья, боеприпасы. 7 мая к Магнитной с разных сторон подтянулись отряды атаманов А.Овчинникова, А.Перфильева, И.Белобородова и С.Максимова.
Направившись вверх по Яику, восставшие овладели крепостями Карагайской, Петропавловской и Степной и 20 мая подошли к наиболее крупной Троицкой. К этому моменту отряд насчитывал 10 тысяч человек. В ходе начавшегося штурма гарнизон пытался отбить нападение артиллерийским огнём, но, преодолев отчаянное сопротивление, повстанцы ворвались в Троицкую. Пугачёву достались артиллерия со снарядами и запасы пороха, запасы провианта и фуража. Утром 21 мая на отдыхавших после боя повстанцев напал корпус Деколонга. Захваченные врасплох, пугачёвцы понесли тяжёлое поражение, потеряв убитыми 4000 человек и столько же ранеными и захваченными в плен. Отступить по дороге к Челябинску смогли только полторы тысячи конных казаков и башкир.
Оправившийся после ранения Салават Юлаев сумел организовать в это время в Башкирии, восточнее Уфы, сопротивление отряду Михельсона, прикрывая войско Пугачёва от его упорного преследования. В состоявшихся 6, 8, 17, 31 мая сражениях Салават, хотя не имел в них успеха, но и не дал нанести своим отрядам значительных потерь. 3 июня он соединился с Пугачёвым, к этому моменту башкиры составили две трети от всего числа армии восставших. 3 и 5 июня на реке Ай они дали новые бои Михельсону. Ни одна из сторон не получила желаемого успеха. Отступив на север, Пугачёв перегруппировал силы, пока Михельсон отошёл к Уфе, чтобы отогнать отряды башкир, действовавших у города, и пополнить запасы боеприпасов и провианта.
Воспользовавшись передышкой, Пугачёв направился к Казани.
10 июня была взята Красноуфимская крепость, 11 июня была одержана победа в бою под Кунгуром против сделавшего вылазку гарнизона. Не предпринимая попытки штурма Кунгура, Пугачёв повернул на запад. 14 июня авангард его войска под командованием Ивана Белобородова и Салавата Юлаева подошёл к прикамскому городку Осе и блокировали городовую крепость. Четыре дня спустя сюда пришли основные силы Пугачёва и завязали осадные бои с засевшим в крепости гарнизоном. 21 июня защитники крепости, исчерпав возможности дальнейшего сопротивления, капитулировали. В этот период к Пугачёву явился авантюрист купец Астафий Долгополов («Иван Иванов»), выдававший себя за посланника цесаревича Павла и решивший таким образом поправить своё материальное положение. Пугачёв разгадал его авантюру, а Долгополов по договорённости с ним выступал некоторое время как «свидетель подлинности Петра III».
Овладев Осой, Пугачёв переправил войско через Каму, взял по пути Воткинский и Ижевский железоделательные заводы, Елабугу, Сарапул, Мензелинск, Агрыз, Заинск, Мамадыш и другие города и крепости и в первых числах июля подошёл к Казани.
Навстречу Пугачёву вышел отряд под командованием полковника Толстого и 10 июля, в 12 верстах от города пугачёвцами была одержана полная победа. На следующий день отряд восставших расположился лагерем у города. 12 июля в результате штурма предместья и основные районы города были взяты, оставшийся в городе гарнизон заперся в казанском кремле и приготовился к осаде. В городе начался сильный пожар, кроме того, Пугачёв получил известие о приближении войск Михельсона, шедшего за ним по пятам от Уфы, поэтому отряды пугачёвцев вышли из горящего города. В результате короткого боя Михельсон пробился к гарнизону Казани, Пугачёв отошёл за реку Казанку. Обе стороны готовились к решающему сражению, которое состоялось 15 июля.
Армия Пугачёва насчитывала 25 тысяч человек, но большая часть из них представляла собой только что присоединившихся к восстанию слабовооружённых крестьян, татарскую и башкирскую конницу, вооружённую луками, и небольшое количество оставшихся казаков. Грамотные действия Михельсона, ударившего в первую очередь по яицкому ядру пугачёвцев, привели к полному поражению восставших, не менее 2 тысяч человек погибли, около 5 тысяч были взяты в плен, среди которых был и полковник Иван Белобородов.
Ещё до начала битвы 15 июля Пугачёв объявил в лагере, что от Казани направится в Москву. Слух об этом мгновенно разлетелся по всем ближайшим деревням, поместьям и городкам. Несмотря на крупное поражение пугачёвской армии, пламя восстания охватило весь западный берег Волги. Переправившись через Волгу у Кокшайска, ниже села Сундырь, Пугачёв пополнил свою армию тысячами крестьян. К этому времени Салават Юлаев со своими отрядами продолжил боевые действия под Уфой, отряды башкир в пугачёвском отряде возглавил Кинзя Арсланов.