Синтез и свойства 4-замещенных 5Н-123-дитиазолов (стр. 6 из 26)

Схема 77

Менее нуклеофильный о-фенилендиамин не реагирует с имином 137.

Обработка иминодитиазола 150, содержащего нитрильную группу в о-положении к иминогруппе, щелочью в спирте дает хиназолин-2-карбонитрилы 151, в ряде случаев с хорошими выходами (до 82%) (Схема 78).[73] Предполагаемый механизм основывается на присоединении алкокси-аниона к нитрильной группе с последующей циклизацией и отщеплением молекул хлористого водорода и двухатомной серы.

Схема 78

Реакция 5-арилимино-1,2,3-дитиазолов 19 с гидроксиламином протекает легко, давая N-арилцианоформамидоксимы 152 (Схема 79), которые могут быть использованы как исходные соединения для синтеза 4-замещенных 2-цианохиназолинов и 4-арил-3-циан-1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-онов.[74]

Схема 79

Если в орто-положении ароматического кольца находится ацетильная или бензоильная группы (153), то в аналогичных условиях образуются 3-оксиды 2-цианохиназолинонов 154 с выходами от средних до высоких (Схема 80).[74]

Схема 80

1.2.1.3 Термолиз

N-Арилимино-1,2,3-дитиазолы 19 при нагревании легко образуют 2-цианобензотиазолы 155, что является простым двухстадийным методом синтеза этих гетероциклов из соответствующих ароматических аминов.[21, 31] Электронодонорные заместители в анилиновом кольце способствуют этому превращению, а электроноакцепторные замедляют его, при этом происходит побочная реакция – потеря обоих атомов серы дитиазольного цикла и образование цианимидоил хлоридов 156 (Схема 81).

Схема 81

Если оба ортоположения бензольного кольца замещены, то соединения 156 являются единственными продуктами реакции (Ar = 2,4,6-Me₃C₆H₂ (22%), 2,4,6-Et₃C₆H₂ (31%)).[21] Арилимины 19, содержащие атомы фтора в ароматическом кольце, также образуют смеси бензотиазолов 155 и имидоил хлоридов 156.[75] Атомы фтора оказались недостаточно электроноакцепторными заместителями, чтобы образование имидоил хлоридов стало основным направлением реакции; их выходы не превышали 20% (Ar = 4-F C₆H₄, 2,4-F₂C₆H₃, 3,4-F₂C₆H₃).

Циклизация иминов 19 в 2-цианобензотиазолы 155 может происходить при облучении в микроволновой печи в таком высококипящем растворителе, как N-метилпирролидин-2-он при 150 °С, а также в экологически чистом процессе без растворителя в присутствии графита при той же температуре.[76] Выходы, также как и в обычных условиях, остаются средними (45-52%).

N-Алкилимины часто разлагают при более низкой температуре. При нагревании до 150 °С в запаянной трубке с 2,3-дифенил- и 2,3-диметилбутадиенами метилимин 157 образует известные продукты реакции Дильса-Альдера двухатомной синглетной серы, S2, 1,2-дитиины 158. В этих же условиях норборнен дает трисульфид 159 (62%) (Схема 82).[21] Необходимо отметить, что эти соединения не образуются при нагревании элементной серы с алкенами в аналогичных условиях.

Схема 82

Нагревание о-бромфенильных производных иминов 160 в присутствии одноиодистой меди в кипящем пиридине приводит к 2-цианобензотиазолам 155 с хорошими выходами (58-84%).[77] Проведение этой реакции в микроволновом реакторе привело к снижению времени реакции без потери в выходах конечных продуктов (61-87%) (Схема 83). Предполагается, что процессам отщепления двухатомной серы и циклизации в тиазольное кольцо способствует образование комплекса между атомом галогена (брома) и одновалентной медью.

Схема 83

Используя аналогичный метод удалось получить ряд цианозамещенных тиазолобензотриазолов 161,[78] и изомеров тиазолохиназолинонов 162, 163 (Схема 84),[79] которые замедляют рост раковых клеток.[80]

Схема 84

Термолиз имино-1,2,3-дитиазолов 164, полученных из соли Аппеля 1а и 8-аминохинолинов, в течение 1 мин при 200 °С неожиданно приводит к имидазохинолинтионам 165 с выходами 25-49%.[81, 82] Механизм этой необычной перегруппировки предполагает участие близлежащего атом азота хинолинового цикла в образовании имидазохинолина 166, который циклизуется в тетрациклическую структуру 167. Выделение хлористого водорода и потеря одного атома серы семичленного кольца в соединении 167, возможно через промежуточный нитрилсульфид, приводит к конечному продукту 165 (Схема 85).

Схема 85

Термолиз (о-гидроксифенил)имина 168 протекает с выделением двух атомов серы и хлористого водорода, предположительно через промежуточное спиросоединение 169, и приводит к 2-цианобензоксазолу 170 с высоким выходом (Схема 86).[31]

Схема 86

1.2.1.4 Окисление и восстановление

Окисление имина 171 м-хлорнадбензойной кислотой (MCPBA) в хлористом метилене приводит к S-оксиду 172 с 60%-ным выходом (Схема 87).[27] Очевидно, что атом серы S-1 является менее нуклеофильным благодаря сдвигу электронов к иминному атому азота.

Схема 87

Позднее ряд 4-диалкиламино-5-имино-1,2,3-дитиазолов 96 был окислен в этих же условиях до 2-S-оксидов 173 (Схема 88).[52]

Схема 88

Длительная выдержка имина 174 с тем же реагентом при комнатной температуре привела к получению S,S-диоксида 175 со средним выходом (Схема 89).[83]

Схема 89

Однако из аналогичной реакции фталимидного производного 176 продуктов окисления выделено не было. Исходное соединение возвращается из реакции с MCPBA с выходом 82%, а из реакции с перманганатом калия в ацетоне - с выходом 62% и из реакции с двуокисью азота в хлористом метилене - с выходом 80%.[83]

В ряде случаев окисление MCPBA протекает более глубоко. Однако, во всех случаях моно-2-S-оксид предполагается в качестве промежуточного соединения. Так, реакция арилиминов 19 с MCPBA при комнатной температуре приводит к цианотиоформамидам 106, как предполагают, через моно-S-оксид 177. Окисление избытком этого окислителя в кипящем хлористом метилене приводит к тиоамиду 178; образование этого продукта является результатом процесса окислительной гидратации нитрильной группы соединения 106, которая проходит с выходом 80% (Схема 90).[75]

Схема 90

Нитропроизводное имина 179 неожиданно превращается при окислении с MCPBA в 4-нитрофенилизотиоцианат 180 с 90%-ным выходом (Схема 91).[75] Первоначальное образование S-оксида 181 предполагается и в этом случае.

Схема 91

Гидрохлориды имино-1,2,3-дитиазолов 19 реагируют с избытком цианоборогидрида натрия в тетрагидрофуране, образуя цианотиоформамиды 106 с выходами 71-100%.[84] Примечательно, что эти же продукты образуются и при окислении иминов 1,2,3-дитиазола (см. выше).

о-Галогенметильные производные арилиминов 182 неожиданно образуют в этой реакции смесь 2-циан- 183 и 2-тиокарбамоил- 184 бензотиазинов (Схема 92).[53] Тиазиновый цикл в этих молекулах получается, по-видимому, при циклизации промежуточно образующегося цианотиоформамида 185.

Схема 92

N-Арилимино-1,2,3-дитиазолы 19 могут быть превращены в N-арилдитиооксамиды 186 взаимодействием с алюмогидридом лития (Схема 93).[85] Хотя выходы конечных продуктов невысоки, эта реакция представляет собой удобный двухстадийный метод синтеза несимметричных производных рубеановой кислоты из ароматических аминов.

Схема 93

Реакция безводного треххлористого алюминия с имином 179 приводит к соединению, содержащему аминогруппу в бензольном цикле. Наилучшие выходы продуктов 187 и 188 получены при 14-кратном избытке реагента (Схема 94).[86] Примечательно, что 1,2,3-дитиазольное кольцо в этом превращении не затрагивается.

Схема 94

1.2.2 Реакции 1,2,3-дитиазол-5-онов

Взаимодействие 4-хлор-5Н-1,2,3-дитиазол-5-она 30 с хлором при комнатной температуре в хлористом метилене протекает медленно и не до конца, образуя смесь непрореагировавшего дитиазолона 30, хлордисульфида 189 и сульфенилхлорида 190.[1] Промежуточный продукт 189 термически неустойчив и переходит в стабильный 190 с выделением молекулы хлора при мягком нагревании (выход 90%). Также дитиазолон 30 может быть переведен в соединение 190 с количественным выходом реакцией с иодом при повышенной температуре. Сульфенилхлорид 190 легко подвергается гидролизу до моноамида щавелевой кислоты 191 даже при стоянии во влажной атмосфере в течение 5 дней (Схема 95).

Схема 95

Реакция первичных или вторичных аминов с дитиазолоном 30 приводит к симметричным N,N’-дизамещенным или N,N,N’,N’-тетразамещенным мочевинам 192 с выходами от средних до высоких.[87] В случае менее нуклеофильных эфиров аминокислот необходима активация более чем двухкратным избытком триэтиламина; при этом, кроме дизамещенных мочевин, образуются цианоформамиды 193, которые, как было показано, могут быть легко и с высокими выходами превращены в конечные мочевины 192 реакцией с аминами. Механизм образования этих продуктов, очевидно, включает нуклеофильную атаку молекулы алкиламина на карбонильный атом углерода дитиазолона 30, с последующим элиминированием молекул двухатомной серы и хлористого водорода и образованием цианоформамида 193. Замещение цианогруппы в этом соединении на алкиламиногруппу приводит к мочевинам 192 (Схема 96).