Синтез и свойства 4-замещенных 5Н-123-дитиазолов (стр. 13 из 26)

2.2 Химические свойства 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазолов

Анализ литературных данных показал, что наиболее характерными для 1,2,3-дитиазолов, содержащих атом хлора в положении 4, являются реакции с нуклеофильными и основными реагентами, которые, как правило, приводят к раскрытию цикла с элиминированием одного или двух атомов серы [49-74]. Первоначальная нуклеофильная атака может проходить как по атомам серы S1 и S2 [49-64], так и по атому углерода С5 [65-74] 1,2,3-дитиазольного цикла. Причем выбор направления атаки и конечный продукт реакции зависят как от типа нуклеофила, так и от типа дитиазола (Рисунок 2). Реакции 1,2,3-дитиазолов, содержащих другие кроме хлора заместители в положении 4, из-за их труднодоступности до наших работ исследованы не были.

С целью синтеза новых производных 1,2,3-дитиазола и других гетероциклических, а также алициклических структур нами были исследованы реакции 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов - кетонов 4, тионов 6, иминов 7 и илиденов 9, с различными нуклеофильными реагентами: с первичными и вторичными аминами и этилатом натрия.

Рисунок 2. Основные направления нуклеофильной атаки 1,2,3-дитиазольного цикла.

2.2.1 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазолов с первичными аминами

Была исследована реакционная способность кетонов 4 и тионов 6 в реакциях с различными первичными аминами. На примере реакции с анилином в различных органических растворителях (бензоле, ацетонитриле, диметилформамиде), нами было показано, что первичные ароматические амины не вступают в реакцию с кетонами 4 и тионами 6, исходные были выделены из реакционных смесей с количественными выходами.

2.2.1.1 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-тионов 6 с первичными аминами

Мы подробно изучили взаимодействие 4-фенил-5H-1,2,3-дитиазол-5-тиона 6a с бензиламином в различных органических растворителях. Оказалось, что в хлористом метилене взаимодействие не происходит ни при комнатной температуре, ни при кипячении. Реакция протекает до конца в тетрагидрофуране и ацетонитриле при комнатной температуре, или в хлороформе при кипячении. В результате реакции образуется кристаллический продукт 16а, а также нерастворимый в указанных растворителях, но ограниченно растворимый в воде осадок, который был идентифицирован по данным элементного анализа, ЯМР ¹Н спектроскопии и масс-спектрометрии как гидросульфид бензиламина (выход количественный).

Было установлено, что с максимальным выходом продукт 16а получается при использовании двукратного избытка первичного амина. Дальнейшее увеличение количества амина не приводит к увеличению выхода продукта, очевидно, что второй эквивалент амина идет на фиксирование выделяющегося в процессе реакции сероводорода. На основании данных масс-спектрометрии и элементного анализа продукту 16а была приписана брутто-формула C₁₅H₁₂N₂S₂, исходя из которой мы предположили, что он образуется за счет присоединения молекулы бензиламина к дитиазолу 6а и отщепления молекулы сероводорода. Замещение атома серы в исходном соединении 6a может происходить с образованием одного из трех возможных продуктов – 16а, 17 или 18 (Схема 24).

Схема 24

Анализ спектральных данных полученного соединения и расчетных ЯМР-спектров для трех структур 16а, 17, 18 не позволил отдать предпочтение ни одной из них. Однозначно строение соединения 16а, как и всех полученных нами соединений этого класса, было доказано с помощью метода РСА на примере тиофенового аналога 16e (Рисунок 3).

Рисунок 3. Молекулярная структура 2-бензил-4-(тиен-2-ил)-1,2,5-тиадиазол-3(2H)-тиона 16е

Распространив найденные для 6а условия на ряд других тионов 6, мы получили 2,4-дизамещенные 1,2,5-тиадиазолы 16 с умеренными и хорошими выходами (Схема 25).

Схема 25

На примере фенильного производного 6a было показано, что 4-замещенные 1,2,3-дитиазол-5-тионы аналогичным образом реагируют с другими первичными аминами, с образованием 2,4-дизамещенных 1,2,5-тиадиазол-5-тионов с умеренными выходами (Схема 26).

Схема 26

Таким образом, нами впервые была обнаружено превращение 4-замещенных 1,2,3-тиадизол-5-тионов 6 в 2,4-дизамещенные 1,2,5-тиадиазол-3-тионы 16 под действием первичных алифатических аминов. 1,2,5-Тиадиазол-3-тионы являются крайне редкими соединениями; в литературе описан синтез лишь одного соединения такого рода, отличным от нашего методом [12].

2.2.1.2 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-онов 4 с первичными аминами

Исследование реакции кетона 4а с бензиламином в хлороформе показало, что помимо 2-бензил-4-фенил-3Н-1,2,5-тиадиазол-3-она 19а в реакционной смеси образуется в качестве побочного продукта N-бензил-2-фенил-2-оксоацетамид 20а.

Было показано, что в хлористом метилене и бензоле при комнатной температуре реакция не идет, кипячение реакционной смеси в бензоле приводит к получению смеси продуктов 19а и 20а. Действие бензиламина на 4а в таких растворителях как хлороформ, ацетонитрил и диметилформамид также приводит к образованию смесей 19а и 20а в различных соотношениях, независимо от количества взятого в реакцию амина и температуры реакции (Схема 27). Попытки выделить индивидуальные продукты 19а и 20а кристаллизацией или хроматографией на колонке с силикагелем оказались безуспешными - во всех случаях мы получали их смеси.

Схема 27

Однако, мы показали, что в тетрагидрофуране 1,2,3-дитиазол-5-оны 4 реагируют с бензиламином аналогично тионам 6 с селективным образованием соответствующих 1,2,5-тиадиазолонов 19 (Схема 28). Для успешного протекания реакции также необходим двукратный избыток амина. В результате взаимодействия кетонов 4 с бензиламином в тетрагидрофуране был получен ряд соответствующих 1,2,5-тиадизол-5-онов 19 с высокими выходами (Схема 29). В процессе реакции образуется гидросульфид амина, который мы выделяли практически с количественным выходом.

Схема 28

Взаимодействие фенильного производного 4a с другими первичными аминами в указанных условиях также позволило получить 1,2,5-тиадиазол-5-оны 19 с высокими выходами (Схема 29).

Схема 29

1,2,5-Тиадиазолоны типа 19 – хорошо изученный класс соединений, в литературе известны несколько способов их синтеза [108-111], однако предлагаемый нами метод привлекает своей простотой и высокими выходами конечного продукта.

В реакции с бензиламином производного 4g, содержащего электронодонорную метильную группу, циклический продукт не образуется, и в результате был выделен только -оксоацетамид 20b с высоким выходом (Схема 30).

Схема 30

2.2.1.3 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-илиденов 9 с первичными аминами

Было установлено, что в реакциях илиденовых производных 9 с н-бутиламином в тетрагидрофуране при комнатной температуре для всех исследованных нами илиденов 9a-e происходит образование продуктов 21 с умеренными выходами. Найдено, что для успешного протекания реакции необходимо два эквивалента амина. Масс-спектры продуктов 21, которые содержат пик молекулярного иона, равного сумме молекулярных масс исходных соединений, свидетельствуют о том, что эти продукты получаются в результате присоединения молекулы первичного амина к исходному дитиазолу 9. В спектрах ЯМР ¹³С соединений 21 имеются сигналы дитиазольного цикла, заместителей (R) и одной нитрильной группы (δ = 115-116 м.д.), наличие которой подтверждается также присутствием в ИК-спектре характерной полосы в области 2200-2210 см^-1. Таким образом, реакция протекает не по известному для 1,2,3-дитиазолов механизму с расщеплением цикла, а путем присоединения молекулы амина к нитрильной группе с образованием соответствующих моноамидинов 21 (Схема 31).

Схема 31

В литературе известен лишь один пример такого рода превращений дицианометиленовых производных [112]; а амидины обычно получают более сложным путем.

Имины 7 не вступают в реакцию с первичными аминами в описанных выше условиях. Замена растворителя на более полярные ацетонитрил и DMSO, повышение температуры и добавление вспомогательного основания – триэтиламина, результата не дали. Исходные имины во всех случаях были выделены из реакционных смесей с количественными выходами.

Таким образом, мы установили, что -5-тиоксо-, -5-оксо- и -5-илиденпроизводные 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов реагируют с первичными аминами, в отличие от 4-хлорпроизводных аналогов, либо с сохранением 1,2,3-дитиазольного кольца, либо с образованием новых гетероциклических соединений - 1,2,5-тиадиазолов. Найдено, что для успешного протекания реакции необходимо два эквивалента амина.

2.2.2 Реакции 4-замещенных-5H-1,2,3-дитиазолов со вторичными аминами

2.2.2.1 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-тионов 6 со вторичными аминами

Была исследована реакционная способность производных 1,2,3-дитиазолов - тионов 6 и кетонов 4 по отношению к различным вторичным аминам. Ароматические вторичные амины, как показано на примере с дифениламином, в реакцию с кетонами 4 и тионами 6 не вступают, исходные были выделены из реакционных смесей с количественными выходами.

Исследование взаимодействия 1,2,3-дитиазол-5-тионов 6 со вторичными аминами было проведено на примере реакции тиона 6а с морфолином. Было установлено, что в хлороформе, ацетонитриле и тетрагидрофуране при комнатной температуре реакция не идет. Взаимодействие не происходит также при введении в реакционную смесь основания – триэтиламина. Повышение температуры приводит лишь к разложению исходных соединений, выделить индивидуальные соединения нам не удалось. Однако, в диметилсульфоксиде реакция протекает до конца при комнатной температуре с образованием одного продукта 22а. Реакция сопровождается выпадением из раствора элементной серы.