Создание новых лекарственных веществ (стр. 5 из 8)

В нижней строке экрана появится значение длины связи (Е) или валентного угла (град.).

- в пункте меню "File, выбирают "Start Log" (создание файла отчета); файлу дают название и устанавливают "Quantum print level" = 9;

- в пункте меню "Setup", выбирают "Semiempirical methods"; в раскрывшемся окошечке устанавливают "MNDO";

- устанавливают соответствующий заряд и мультиплетность в соответствующих полях;

- запускают процесс расчета с оптимизацией геометрии путем выбора пункта меню "Compute", выбирают "Geometry Optimize";

- расчет заканчивается, когда в нижней строке окна появляется надпись Conv=YES"- закрывают файл отчета (.log file) путем выбора пункта меню "File", выбирают "Stop Log".

Графическое изображение ВЗМО и НВМО.

- для получения графического изображения молекулярной орбитали выбирают пункт меню "Compute", выбирают "Orbitals";

- выбирают номер нужной молекулярной орбитали, и устанавливают "3D";

- полученную картинку можно скопировать, используя пункт меню "Edit" и далее "Copy image".

- выбирают пункт меню "Compute", затем "Plot molecular properties";

- выбирают "electrostatic potencial" и устанавливают "3D". Положительный знак электростатического потенциала отображается зеленым цветом. В области неподеленных пар на атомах азота, кислорода и др. электростатический потенциал отрицательный, что отображается красным цветом.

- выделить в нарисованной молекуле связь;

- в меню Comput и выбрать пункт Potencial;

- задать начальную(Initial Bond Angle), конечную(Final Bond Angl) длины связи и шаг (Step) с которым будут автоматически производиться расчеты.

-после расчетов машина построит на экране график изменения потенциальной энергии выбранной связи от величины растяжения.

2.2 Определение биологической активности молекул с помощью программы PASS

2.2.1 Методика выполнения

Построить молекулы при помощи программы Isis Draw.

Последовательность действия:

1. Запуск программы Isis Draw.

2. Создание молекулы:

- мышь устанавливают на клавишу “Single Bound” для того, что бы изобразить фрагмент связи;

- устанавливают указатель курсора на клавишу “Atom” для того, что бы выбирать интересующий атом;

- построенную модель сохраняют, устанавливая курсор на пункт меню “File”, затем “Export”, устанавливают на “Molfile” и сохраняют в директорию Isis Draw.

Последовательность действия:

1. Запуск программы PASS.

2. Исследование биологической активности:

- мышь устанавливают на пункт меню “File”, затем “Open Base” выбираем “passdemo.SAR” и нажимаем “Открыть”;

- устанавливают указатель курсора на клавишу “Predict and Save Prediction as Text files”, тип файлов выбираем “mol”, нажимаем “Открыть”, затем сохраняем как “txt”, открываем сохраненный файл и изучаем биологическую активность.

3. Результаты эксперимента и их обсуждение

3.1 Разработка новых молекулярных структур на основе дикаина

Несмотря на достижения современной анестезии, продолжаются поиски менее опасных средств для наркоза, разработка различных вариантов многокомпонентного избирательного наркоза, позволяющего значительно снизить дозы используемых средств, уменьшить их токсичность и побочные отрицательные влияния [19]. В последнее время методы компьютерного моделирования все более входят в практику технологии создания новых синтетических лекарственных веществ [9]. Этот подход позволяет установить стехиометрические особенности молекулы лекарственного соединения, измерить расстояние между отдельными атомами, определить потенциал биоактивности, комплементарность взаимодействия с биорецепторным участком. Получаемые таким образом данные позволяют более целенаправленно проводить синтезы биоактивных молекул с заданными на молекулярном уровне параметрами, что значительно экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных веществ.

Дикаин применяется для поверхностной анестезии. Под влиянием местных анестетиков в окончании нерва и в самом нерве прекращается электрохимический процесс, осуществляющий передвижение ионов через мембрану и распространение нервных импульсов. Область окончания чувствительных нервов находится под регулирующим влиянием системы медиаторных рецепторов, синергентное взаимодействие, которых обеспечивает более эффективное развитие торможения. Известно, что в присутствии противогистаминных средств (димедрол), м-холиноблокаторов (атропин) и адреналина усиливается местноанестезирующий эффект [20].

Дикаин относится к классу сложных эфиров п-аминобензойной кислоты (β-диметиламиноэтиловый эфир п-бутиламинобеизойной кислоты гидрохлорид) [8].

Анестезиофорной группой является диалкиламиноацетанилид. Расстояние между

и атомами определяет двухточечный контакт молекулы дикаина с рецептором через диполь-дипольное и ионное взаимодействие. В структуру молекулы дикаина входит фрагмент биогенного вещества коламина (2-аминоэтанола), производные которого оказывают противогистаминный эффект. Дикаин активнее своих аналогов (анестезина и новокаина), но и токсичнее их в несколько раз. Его используют главным образом в глазной и оториноларингологической практике.

Нами предложены варианты новых структур для компьютерного дизайна молекулы дикаина с целью снижения его токсичности с сохранением или даже усилением анестезирующих свойств.

Введение в бензольное кольцо «облагораживающей» карбоксильной группы и замена диметиламиногруппы на более фармакоактивную диэтиланиногруппу позволит снизить токсичность соединения, облегчить гидролиз сложноэфирной связи с высвобождением антигистаминного фрагмента - диэтиламиноэтанола.

Алифатический радикал н-бутил в структуре дикаина усиливает фармакологический эффект. При замене его на адреналиновый фрагмент ожидается получить более яркое анестезирующее действие.

К настоящему времени известно, что биологические системы не делают различия между плоскими кольцами, поэтому при замене ароматической основы н-аминобензойной кислоты на никотиновую (или изоникотиновую) кислоту изменяется полярность молекулы, облегчается задача введения различных заместителей в ароматическое кольцо. К тому же, аминопроизводные никотиновой кислоты (кордиамин) являются стимуляторами центральной нервной системы.

Один из наиболее эффективных анестетиков, промедол, содержит в структуре вместо ароматического пиридинового кольца пиперидиновое, что является предпосылкой для модификации молекулы дикаина.

3.2 Результаты исследований с помощью программы HyperChem

Таблица 1

Длина связи или валентный угол	Данные ММ расчёта	Данные MNDO расчёта	Справочные величины
С1-С2 С2-С3 С3-С4 С4-N5 N5-C6 C6-C7 C7-C9 C9-C11 C10-C11 C8-C10 C6-C8 C11-C12 C12-O13 C12-O14 O14-C15 C15-C16 C16-N17 N17-C19 N17-C18 C1-C2-C3 С2-С3-С4 C3-C4-N5 N5-C6-C8 N5-C6-C7 C6-C7-C9 C7-C9-C11 C9-C11-C10 C11-C10-C8 C10-C8-C6 C8-C6-C7 C9-C11-C12 C10-C11-C12 C12-O14-C15 O14-C15-C16 C15-C16-N17 C16-N17-C18 C16-N17-C19 C18-N17-C19	1,53442 1,53705 1,53626 1,44712 1,35045 1,34373 1,34335 1,34525 1,3446 1,34261 1,34354 1,36294 1,21202 1,35065 1,40995 1.53635 1,45672 1,45174 1,45291 111,792 113,518 109,67 118,219 123,605 120,397 120,124 119,658 119,913 120,666 119,242 119,948 122,115 118,556 107,759 113,916 111,47 113,282 111,148	1,53158 1,54128 1,54862 1,46777 1,41076 1,41935 1,40351 1,41482 1,41571 1,40009 1,42528 1,49637 1,22988 1,36302 1,41167 1,56222 1,47112 1,46359 1,46386 114,547 113,518 111,073 118,219 123,605 120,589 121,461 117,898 121,164 120,879 117,974 119,948 122,115 124,819 107,759 109,436 116,806 117,015 116,056	1,534 1,536 1,539 1,456 1,411 1,393 1,355 1,381 1,392 1,356 1,352 1,383 1,218 1,386 1,382 1,559 1,493 1,432 1,451 113,125 113,529 110,053 118,953 123,983 120,159 120,956 118,241 120,971 120,264 118,325 119,948 122,233 121,179 107,563 110,563 115,963 115,912 116,023

Сравнивая полученные результаты, оба метода имеют небольшие отклонения по сравнению со стандартными данными.

Расположение молекулы немного изменяется в зависимости от применяемого метода.

Положительный знак электростатического потенциала отображается зелёным цветом. В области неподелённых пар на атомах азота, кислорода электрический потенциал отрицательный, что отображается красным цветом.

Изменение потенциальной энергии связи C16-N17.

Исследуемая связь между атомами C16-N17. Задаём начальные величины начальная длина связи 0,971; конечная длина связи 2,971; шаг 0,1. Проведя расчёты, изобразим график изменения потенциальной энергии связи C16-N17 от величины растяжения.

Изменение потенциальной энергии углового напряжения C3-C4-C5.

Исследуем угол между атомами C3-C4-C5. Задаём начальные величины начальный угол 80; конечный 140; шаг 10. Проведя расчёты, изобразим график изменения энергии углового напряжения при изменении величины угла.

Таблица 2

Длина связи или валентный угол	Данные ММ расчёта	Данные MNDO расчёта	Справочные величины
C1-C2 C2-C3 C3-C4 C4-N5 N5-C6 C6-C7 C7-C9 C9-C10 C10-C11 C11-C8 C6-C8 C7-C12 C12-O13 C12-O14 C10-C15 C15-O16 C15-O17 O17-C18 C18-C19 C19-N20 N20-C23 C23-C24 N20-C21 C21-C22 C1-C2-C3 C2-C3-C4 C3-C4-N5 C4-N5-C6 N5-C6-C7 N5-C6-C8 C6-C7-C12 C7-C12-O13 C7-C12-O14 C6-C7-C9 C7-C9-C10 C9-C10-C11 C10-C11-C8 C6-C8-C11 C8-C6-C7 C11-C10-C15 C9-C10-C15 C10-C15-O16 C10-C15-O17 O16-C15-O17 C15-O17-C18 O17-C18-C19 C18-C19-N20 C19-N20-C21 C19-N20-C23 N20-C23-C24 N20-C21-C22	1,53446 1,53687 1,53769 1,46773 1,35455 1,34989 1,34842 1,3461 1,34288 1,34136 1,34515 1,36573 1,20944 1,33807 1,36377 1,21204 1,35143 1,41104 1,53791 1,46268 1,45983 1,53447 1,46076 1,53704 111,785 112,138 110,841 116,92 124,692 115,847 123,329 123,901 121,905 119,209 120,947 119,665 119,499 121,203 119,456 119,282 121,051 119,494 121,218 119,22 118,218 108,252 114,762 111,29 111,699 116,769 113,058	1,53154 1,54091 1,5495 1,47515 1,43364 1,423 1,41348 1,41233 1,41258 1,40248 1,41671 1,50204 1,22891 1,35818 1,50134 1,22774 1,35955 1,41312 1,5631 1,47233 1,47481 1,53447 1,47478 1,53801 111,785 113,622 110,841 119,144 118,391 122,522 121,784 126,174 144,416 119,516 121,22 118,829 120,542 120,848 118,99 121,044 120,117 125,793 113,418 120,418 125,334 107,378 110,057 116,349 116,243 112,593 112,593	1,532 1,539 1,544 1,483 1,423 1,312 1,342 1,401 1,362 1,341 1,395 1,502 1,211 1,348 1,551 1,221 1,355 1,413 1,531 1,452 1,453 1,534 1,460 1,538 111,785 112,953 110,841 117,526 117,318 117,286 122,463 123,901 144,411 119,291 121,231 118,973 119,513 121,203 119,361 120,964 121,051 120,169 119,432 120,111 119,213 107,314 112,953 113,561 114,246 111,548 112,987

Сравнивая полученные результаты, оба метода имеют небольшие отклонения.