Недостатки приближения CNDO являются следствием усечения расчетной схемы, которая не учитывает взаимодействия между перекрываниями орбитальных зарядов. В результате многие эффекты не воспроизводятся.
Метод MNDO был разработан на основе более строгого и сложного приближения NDDO. Это позволило существенно улучшить результаты расчетов при решении многих задач. Длительное время метод рассматривался в качестве основного полуэмпирического метода квантовой химии. Его возможности позволили с достаточной степенью надежности рассчитывать физико-химические свойства, электронные структуры и реакционную способность множества молекулярных систем.
Преимущество заключается в быстродействии (по сравнению с неэмпирическими методами) программ, в которых реализована схема MNDO. Это позволяет применять ее для исследования все более сложных объектов. Недостатки связаны с тем, что точность метода не может превышать точность тех экспериментальных данных, по которым проводилась параметризация.
В схеме MNDO используются 3 вида параметров.
Во-первых, варьируемые параметры, значения которых определяют с помощью оптимизационной процедуры.
Во-вторых, одноцентровые двухэлектронные интегралы, оценивающиеся из спектроскопических данных.
В-третьих, ряд зависимых параметров, необходимых для расчета двухцентровых двухэлектронных интегралов, оценивающиеся с помощью эмпирических схем.
В настоящее время область применения метода MNDO достаточно изучена. Зная особенности расчетной схемы MNDO, его преимущества и недостатки можно с успехом применять метод для решения многих задач.
Хотя в целом метод MNDO имеет существенные преимущества перед СNDO, в некоторых случаях метод дает серьезные сбои. Это в первую очередь касается расчетов молекул с водородными связями, барьеров внутреннего вращения в p-сопряженных системах и расчетов четырехчленных циклов. Поэтому в рамках метода MNDO были разработаны модифицированные варианты.
Для расчета характеристик систем с водородными связями были разработаны методы MNDO/Н и MNDO/М, которые лучше воспроизводят экспериментальные значения энергии водородных связей в комплексах.
Удовлетворительное описание водородных связей позволило широко использовать модифицированные варианты для исследования биологических объектов.
Таким образом, полуэмпирические квантовохимические методы можно использовать с большим практическим выходом для изучения реакционной способности различных химических соединений.
| Достоинства метода MNDO | Недостатки метода MNDO |
| 1.Быстродействующий метод, позволяющий изучать строение и свойства сложных молекул. 2.Учитывается ориентация р-орбиталей и правильно описывается отталкивание неподеленных электронных пар. 3.Значительное расширение круга доступных для расчета соединений. 4.Более корректное описание последовательности верхних молекулярных уровней. 5.Может использоваться для интерпретации фотоэлектронных спектров. 6.Преимущества проявляются в большей степени в расчетах более полярных молекул. 7.Удовлетворительно описывается строение радикалов, дает разумные результаты для катионов органических соединений. 8.Более точно рассчитываются валентные углы. 9.Более надежный расчет частот колебаний, протонных эффектов и электронного сродства. 10.При изучении химических реакций правильно описывается ППЭ и ПС. | 1.Точность метода не может превышать точности экспериментальных данных. 2.Электронная корреляция учитывается дважды. Правильнее было бы внесение корреляционных поправок. 3.Недооцениваются эффекты взаимодействия через пространство. 4.Ограничения возможности расчета соединений третьего и более высоких периодов (в частности с SO и SO2-группами) вследствии пренебрежения d-орбиталями. 5.Некорректное описание водородных связей. 6.Неверен расчет барьеров внутреннего вращения в сопряженных молекулах. 7.Недооценивается энергия трехцентровых связей. 8.Неудовлетворительная оценка спиновых плотностей и констант сверхтонкого расщепления электронного парамагнитного резонанса. 9.Завышается стабильность радикалов. 10.Потенциалы ионизации атомов III периода с сильно выраженным S-характером завышены вследствие применения приближения замороженного остова. 11.Плохо воспроизводится спиновая плотность в радикалах. 12.Энтальпия одноатомных ионов может значительно отличаться от экспериментальных данных. 13.Ограниченная воспроизводимость свойств неорганических молекул. Ошибка расчета составляет для энтальпии - 10 ккал/моль, потенциала ионизации - 1 эВ, длин связей - 0,07A |
1.5 Определение спектра биологической активности с помощью программы PASS C&T (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training)
Современная версия компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS C&T (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training) реализована в 1998 году. Она включает в себя обучающую выборку, содержащую более 45000 биологически активных веществ с известной биологической активностью, и охватывает более 400 фармакологических эффектов, механизмов действия, а также мутагенность, канцерогенность, тератогенность и эмбриотоксичность.
Работа PASS основана на анализе зависимостей «структура-активность» для веществ из обучающей выборки, содержащей более 45000 разнообразных биологически активных веществ (субстанции известных лекарственных препаратов и фармакологически активные соединения). Обучающая выборка постоянно пополняется новой информацией о биологически активных веществах, отбираемой как из публикаций в научно-технической литературе, так и из многочисленных баз данных. Химическая структура представлена в PASS в виде оригинальных MNA дескрипторов (Mulilevel Neighbourhoods of Atoms). MNA дескрипторы имеют универсальный характер и с достаточно хорошей точностью описывают разнообразные зависимости «структура-свойство». Используемый в PASS математический алгоритм был отобран путем целенаправленного анализа и сравнения эффективности для решения подобных задач большого числа различных методов. Показано, что данный алгоритм обеспечивает получение устойчивых в статистическом смысле зависимостей “структура-активность” и, соответственно, результатов прогноза. Это очень важно, поскольку включенные в обучающую выборку данные всегда обладают определенной неполнотой как в отношении охвата всех химических классов веществ, имеющих конкретный вид активности, так и в отношении изученности каждого отдельного вещества на все возможные виды активности. Средняя точность прогноза при скользящем контроле составляет свыше 85%. Скользящий контроль проводится следующим образом: из обучающей выборки поочередно удаляется одно вещество и для него делается прогноз на основе анализа оставшейся части обучающей выборки, результат сравнивается с известными экспериментальными данными. Процедура повторяется итеракивно для каждого из веществ и рассчитывается средняя точность прогноза. Точность прогноза в 85% достаточна для практического применения системы PASS с целью прогноза спектра биологической активности новых веществ, поскольку ожидаемая вероятность случайного угадывания одного из 780 видов активности составляет около 0.1% [10].
Результаты прогноза выдаются пользователю в виде списка названий вероятных видов активности с расчетными оценками вероятностей наличия (Pa) и отсутствия каждого вида активности (Pi), которые имеют значения от 0 до 1. Эти вероятности рассчитываются независимо по подвыборкам активных и неактивных соединений, и поэтому их сумма не равна единице. Pa и Pi интерпретируются как оценки меры принадлежности вещества к классам активных и неактивных соединений соответственно, либо как оценки ошибок первого и второго рода. Чем больше для конкретной активности величина Pa и чем меньше величина Pi, тем больше шанс обнаружить данную активность в эксперименте. Если при анализе прогнозируемого списка активностей для исследования выбираются те виды активности, для которых Pa>90%, то мы рискуем пропустить около 90% действительно активных соединений, но вероятность ложноположительных прогнозов при этом ничтожно мала; для Pa>80% - пропустим уже только 80% активных соединений, но и вероятность ложноположительных прогнозов будет выше, наконец, для Pa>Pi вероятности ошибок первого и второго рода равны [1, 9, 10].
На практике, однако, при отборе для исследования наиболее перспективных веществ руководствуются и другими критериями, например, критерием новизны. При этом исходят из того, что чем ближе значение Pa к единице, тем более вероятно, что вещество является близким аналогом известного препарата. Поэтому, если целью исследователя является выявление соединений с достаточно высоким уровнем новизны (New Chemical Entity, NCE), то надо выбирать вещества, для которых величина прогнозируемой вероятности Pa для требуемого вида активности несколько ниже, например, 0,5<PA< NCE.
Базируясь на данных компьютерного прогноза, исследователь может:
· определить, какие тесты наиболее адекватны для изучения биологической активности конкретного химического соединения.
· обнаружить новые эффекты и механизмы действия для ранее изученных веществ;
· отобрать наиболее вероятные базовые структуры новых лекарств с требуемым биологическим действием среди доступных для скрининга химических соединений.