Комплексы меди и золота в лечении ревматоидного артрита (стр. 3 из 4)

1.6.2Ковалентное связывание золота с белками

Стереохимия мягких ионов связана с числом d-электронов на внешней оболочке. Например, d⁸ ионы Рt(П) и Аu (III) обычно имеют плоскоквадратную конфигурацию (РtС1₄^2-, Рt(СN)₄^2-, АuС1₄^-, АuI₄^- и др.). Часто эти ионы акцептируют еще один или два лиганда, давая квадратно-пирамидальную или октаэдрическую координацию. Естественно, что образующиеся связи с пятым или шестым лигандом являются более слабыми. Такие взаимодействия играют главнейшую роль при первичном связывании комплексных ионов золота и других благородных металлов с белками.

Отрицательно заряженные комплексы (АuС1₄^-, АuВг₄^-, АuI₄^-) не взаимодействуют с анионными группами белка, как например R – S^-, но неплохо реагируют с нейтральными нуклеофилами, такими как S - Н-группами цистеина, имидазолом гистидина и концевыми лизиновыми аминогруппами.

Вероятно в связи с бурным развитием химии золота в ближайшем будущем следует ожидать появления новых интересных соединений золота, а создание новых фармакологических препаратов и успешное применение их в медицине будет стимулировать интенсификацию исследований биохимических механизмов действия золота.

ГЛАВА 2. КООРДИНАЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ МЕДИ В ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

Издавна народная медицина рекомендовала для лечения разных болезней, главным образом воспалительного типа, богатые медью вещества — моллюски, орехи, винный уксус, медьсодержащие материалы. Медные браслеты и кольца на протяжении более 5000 лет используются не только как украшения, но и как средства, помогающие при артритах. В 40-х годах нашего столетия способность меди облегчать различные типы ревматоидных заболеваний отметил Хангартен после анализа степени поражения этими болезнями лиц, занятых в различных областях промышленности Финляндии. Оказалось, что работающие на медных рудниках подвержены им в значительно меньшей степени, чем работающие в других областях промышленности, причем гнойные инфекции, возникающие спонтанно или в результате повреждений, у первых встречаются реже, чем у вторых.

Терапевтические свойства соединений меди сопоставимы с таковыми соединении золота (хризотерапия) и отличаются меньшим числом побочных явлений. Поэтому в качестве эффективных лекарств были предложены следующие медьсодержащие соединения: купрален, дикупрен или купримил, морруат меди, пермалон. Они активны при лечении острых и хронических артритов, хронической полисуставной подагры, анкилозного и рассеянного спондилитов, ревматоидной лихорадки, эритемы. Однако в 50-х годах нашего столётия соединёния меди были вытеснены гормональными препаратами, несмотря на отсутствие желудочно-кишечных побочных явлении при нспользовании соединений меди.

2.1 Состояние меди в живом организме

Исключительная роль меди для жизнедеятельности человека установлена в 1928 г. Недостаток ее приводит к анемии, повышенное содержание — к болезни Вильсона (наследственной гепатолентикулярной дегенерации). Недостаточность меди в организме животных вызывает уменьшение всасывания и использования железа, что, в свою очередь, ведет к микроцитарной и гипохромной анемии; ослабление функции ферментов, в том числе цитохромоксидазы; нарушения биосинтеза фосфолипидов (демиелинизацию), остеогенеза (изменения скелета, аналогичные таковым при рахите); аномалии в образовании кератина и пигмента, сопровождающиеся возникновением дефектов шерстного покрова у животных. Повышенное содержание (отравление мелью) способствует появлению у экспериментальных животных сложного синдрома, включающего анемию, заболевание печени, болезнь Вильсона — Коновалова.

Содержание меди в тканях человека (0,2 г на 70 кг массы) колеблется от 5 мг на 100 г сухой массы печени до 0,7 мг на 100 г сухой массы кости, а в жидкостях — от 100 мкг на 100 мл крови до 10 мкг на 100 мл спинномозговой жидкости. Как правило, в женском организме меди больше, чем в мужском. В детском организме меди содержится в три раза больше, чем во взрослом, что определяется большей интенсивностью процессов метаболизма в детском организме. Оказалось, что медь необходима для нормального метаболизма всех, тканей и жидкостей организма, но для одних тканей требуется больше, чем для других.

Вследствие сродства меди к координирующим лигандам свободные ионы ее практически отсутствуют даже в наиболее богатых медью тканях и жидкостях (концентрация ионной меди в плазме крови, например, составляет 10^-11—10^-18 моль/л). Поэтому преимущественной формой существования меди в организме являются ее комплексные соединения в основном с низкомолекулярными лигандами типа аминокислот, а также белками типа сывороточного альбумина (мол. масса ~ 67 000) и церулоплазмина. В первых медь связана не столь прочно, как во вторых. Металлопротеин — церулоплазмин — представляет собой макроглобулин и содержит более 90 % меди, находящейся в плазме крови.

Наиболее важные медьсодержащие ферменты и белки, выделенные в настоящее время, ответственны за многочисленные жизненно важные реакции организма: способствуют синтезу гемоглобина, росту, кератинизации, пигментации, скелетообразованию, развитию и функции центральной и периферической нервной системы, сердечной функции клеточному дыханию, разрушению супероксид-ионов, образованию сверхклеточной соединительной ткани, умственному и физическому развитию, васкуляризации, зрению, регулированию концентрации моноаминов. Кроме того медьсодержащие ферменты необходимы для модулирования синтеза простагландинов и гистаминной активности. Медь из них не удаляется в результате длительного диализа при нейтральном рН, остается связанной с белком в процессе его выделения и, вероятно, представляет собой простетический активный участок.

Распределение меди после приема ее с пищей показано на схеме:

СuL₂

СuL₂ + СuL₂^a + СuL₂^b + СuL₂^c + …(I)

СuL₂ + СuL₂^a + СuL₂^b + СuL₂^c + СuL₂^d +…(II)

Она предусматривает превращение попадающих с пищей комплексов СuL₂ (L — обобщенный однозарядный лиганд) на этапе пищеварения (I) и поглощения кишечника (II) в результате обмена лигандами в различные другие комплексы меди с лигандами L^a, L^b, L^c, L^d и т.д. При этом не обязательно расходование всего комплекса СuL₂. Образующиеся новые, скорее всего низкомолекулярные, комплексы СuL₂^a,СuL₂^b, СuL₂^c и т. д. вместе с неразложивщимся СuL₂ попадают в кровь и циркулируют ко всем тканям и жидкостям организма, в результате чего частично утилизируются тканями и при последующем обмене лигандами с апоэнзимами и апопротеинами превращаются в металлоэнзимы и металлопротеины; частично захватываются печенью и запасаются ею при последующем"обмене с тиопротеином, в виде комплекса медь-тионеин; частично выводятся желчью или мочой. Медь из печени снова может быть перенесена в кровь для удовлетворения нормального физиологического метаболизма и поддержания необходимого уровня металла во всех тканях. При острых заболеваниях из печени в кровь поступает в два-три раза больше меди, чем при нормальном состоянии.

Из печени медь переносится в кровь, в форме энзима — церулоплазмина, содержащего шесть — восемь атомов прочносвязанной меди, а также в виде аминокислотных и альбуминных комплексов меди.

Медь в плазме существует преимущественно в виде следующих
комплексов: отрицательно заряженного медь(гистидинатцистината)^- и нейтральных медь(гистидинатцистината)водорода⁰, медь(гистидината)₂⁰, медь(гистидинаттреонината)⁰. Именно в форме циркулирующей группы таких низкомолекулярных комплексов медь внедряется в ткани, причем клеточные мембраны проницаемы только для нейтральных комплексов, поскольку последние растворимы в липопротеновых матрицах.

Повышение концентрации церулоплазмина в_крови рассматривается как компенсаторная реакция больного организма, направленная на катализируемое церулоплазмином_разрушение субстратов — медиаторов заболевания.

Многие лекарственные вещества представляют собой потенциальные лиганды, способные конкурировать с цедулоплазмином, равно как и с другими медьсодержащими белками и ферментами, за медь и образовывать с ней низкомолекулярные координационные соединения. Лиганды, дающие с медью координационные соединения, подавляют или активируют функции практически всех медьсодержащих ферментов. Действие таких лигандов определяется числом и типом связей их с атомом меди, стерической доступностью участка локализации меди и степенью ее окисления. Наиболее сильно влияет на ферменты цианид-ион Дезактивирующее действие его обусловлено не только высокой координирующей способностью — образованием соединений высокой устойчивости, но и малым размером, разрешающим ему быстрее других лигандов подходить к атому меди фермента и прочно связывать его.

Низкомолекулярные координационные соединения меди, полученные из меди ферментов и лекарственных веществ-лигандов, могут обладать и самостоятельным терапевтическим действием.

Предпочтительнее своих высокомолекулярных аналогов соединения медь-лиганд способны проникать через биологические мембраны к пораженному участку и оказывать целебное действие.

2.2. Свойства церулоплазмина

Церулоплазмин (ЦПЛ) — медьсодержащий сывороточный α-2-гликопротеин — синтезируется в печени и затем поступает в сыворотку и плазму крови. Медь, попадающая с пищей, всасывается в кишечнике, образуя соединения с альбумином и аминокислотами. Через систему воротной вены медь направляется в печень и встраивается в синтезируемый в печени апо-ЦПЛ. Она выделяется через желчевыводящие пути и кишечник.