Комплексы меди и золота в лечении ревматоидного артрита (стр. 2 из 4)
Независимо от способа применения препараты золота быстро проникают в плазму крови и концентрируются в ней, достигая через несколько часов наивысшего содержания. Затем количество золота в крови немного снижается, выходя па постоянный и довольно высокий уровень, который сохраняется длительное время.
Аккумуляция золота происходит в разных органах, следствием чего являются всевозможные патологии (нарушение функции почек, гепатиты, колиты, дерматиты, стоматиты, фарингиты, гастриты и др.). Естественно, что при наличии перечисленных заболеваний хризотерапия противопоказана.
Как уже упоминалось, преимущество перорально вводимых препаратов золота заключается в их меньшей токсичности. Например, ауронофин по сравнению с миокризином и солганолом незначительно повреждает почки и печень, так как накапливается в них в небольшой концентрации. Основное количество золота после употребления ауронофина выводится из организма через пять недель, а после применения тиопроизводных — через несколько месяцев. При лечении ауронофином не наблюдаются стоматиты, дерматиты и другие осложнения.
Для ослабления побочных эффектов хризотерапию начинают с малых доз, постепенно их увеличивая. В случае необходимости для ослабления токсичности используют детоксиканты (антагонисты). Токсичность препаратов золота обусловлена их взаимодействием с различными реакционно способными группами (НО-, =С=О, - SH, - S – S - , - NH2,=NH и др.) биомолекул, играющими важную роль в нормальных физиологических процессах. Антагонисты токсичности хризотерапии должны обладать способностью реагировать с соединениями золота с образованием прочных комплексов, т. е. предотвращать связывание золота с биомолекулами организма и исключать его из биопроцессов.
1.6 Механизм действия препаратов золота
Ревматоидные артриты — хронические воспалительные заболевания системы соединительной ткани, сопровождающиеся нарушением процессов иммуногенеза и белково-ферментативного обмена. Первопричиной болезни, по-видимому, является высвобождение содержащихся в лизосомах гидролитических ферментов — гликозидаз и протеаз, которые вызывают распаривание сульфгидрильных групп, а затем образование дисульфидных связей между протеинами. В результате высвобождения ферментов происходит деструкция тканей, денатурация белков и превращение их в макроглобулы, что приводит к включению иммунной системы. Агенты, подавляющие образование активных сульф-гидрильных групп способны ингибировать воспалительные процессы. К таким агентам и относятся соединения золота.
Золото, распределяясь по всему организму, избирательно концентрируется в воспаленных синовиальных тканях. Содержание его в болезненных суставах в два раза выше, чем в здоровых. В суставах, не подвергшихся воспалению, золота очень мало или совсем нет.
Механизм действия препаратов золота при лечении ревматоидных артритов окончательно не установлен. Известно, что золото накапливается внутри макрофагов, а затем переходит в лизосомы (которые называются ауросомами).
Так как золото накапливается в лизосомах, то, вероятно, оно ингибирует гидролитические ферменты. Такое же действие на ткани, как и гидролитические фермелты, могут, оказывать супероксид-ион О2- или гидроксильные радикалы. Метаболизм О2- контролируется дисмутазами, и такие ферменты тестировались на клиническую активность при лечении ревматоидного артрита. Полученные данные дали возможность предположить, что препараты золота могут действовать как супероксиддисмутаза или пероксидаза, предохраняя ткани от разрушения О2-.
При ревматоидных артритах, как и при других воспалительных реакциях, в плазме, и сыворотке крови повышается количество медь-содержащего фермента — церулоплазмина.
Препараты золота могут влиять на тиол-дисульфидное равновесие:
У больных ревматоидным артритом в плазме крови отмечается повышенное содержание свободных тиольных групп и образуется макроглобулин. Препараты золота увеличивают содержание свободных тиолов и уменьшают ревматоидный фактор, связанный с макроглобулином. Возможно, соединения золота взаимодействуют с тиольными группами, инициирующими денатурацию гамма-глобулина, и тем самым подавляют образование его агрегатов в синовиальной жидкости, что приводит к восстановлению концентрации свободных тиолов в крови.
Большинство биохимических реакций, протекающих при использовании препаратов золота, не подтверждено сведениями о химических свойствах этих соединений. Исследования реакций, моделирующих поведение соединений золота в биосистемах, крайне ограниченны. Конечно, химия золота in vivo и in vitro различна, так как дли неt крайне важны форма исходных реагентов и условия проведения реакции. В то же время эти различия касаются деталей, но не сущности химических свойств.
1.6.1Электростатическое связывание анионов золота с белками
Плоскоквадратные комплексы золота (III) имеют тенденции к ковалентному связыванию с мягкими белковыми лигандами путем замещения галогенид-ионов. Тем не менее электростатическое связывание анионов золота также наблюдается достаточно часто.
Электростатическое связывание комплексных ионов золота в отличие от ковалентного оказывается не селективным по отношению к металлу — аналогичные по заряду и стереохимии, ионы других металлов связываются в одних и тех же участках белка. Не селективным оказывается ван-дер-ваальсовое взаимодействие иодида золота АuI4 с миоглобином.
Известно, что комплексы золота (I) не связываются с L-метионином [Isab, 1988]. В литературе приводится до неточно данных об аминокислотных комплексах многих металле в, а сведения о золоте ограничиваются только данными об образовании комплекса золота (I) с цистеином.
В работе [Lewis, Shaw, 1986] методом рамановской и 13С-ЯМР спектроскопии получены доказательства образования в растворе смешанно-лигандного комплекса RSAuCN- при замещении цистеином цианида из комплекса Au(CN)2-. Это свидетельствует о том, что сродство цистеина к золоту (I) очень высоко.
Помимо белков, комплексные соединения золота способны взаимодействовать с другими биологическими макромолекулами. Оказалось, что ионы золота (III), подобно своим стереохимическим аналогам Рt (II) и Рd(П), могут образовывать тройные комплексы белок - металл — нуклеиновая кислота благодаря селективному взаимодействию между аминокислотными остатками, металлом и нуклеотидным основанием [Kasselouri et al., 1987]. Считается, что подобное химическое взаимодействие является основным механизмом возникновения антиракового эффекта при действии соединений этих металлов.
Золото, проникающее в клетку, также накапливается в металлотионеинах, и по-видимому, этот процесс накопления является важнейшим биохимическим механизмом трансформации золота в клетке. При введении в организм золота (I) или золота (III) в печени и почках обнаруживаются смешанно-металлические тионеины. Содержащие золото, медь, цинк или кадмий в различных соотношениях в зависимости от экспериментальных условий [Laib, Shaw, 1985]. Тиомалат золота (I) взаимодействует с нативным Zn, Cd - тионеином, замещая в первую очередь цинк, а когда Аu добавлен в избытке, в равновесной реакции замещается и кадмий.
Возможны различные модели связывания золота:
Изоморфное замещение Cd 2+ и Zn 2+ приводит к координации Аu (I) S4 (модель I). Модель II описывает монодентатную координацию золота с одним цистеиновым остатком и удерживанием при этом тиомалатного лиганда. Модель III представляет собой бидентатное хелатирование двумя сульфгидрильными группами. Модель IV, основанная на данных Мёссбауэровской спектроскопии и методе анализа тонкой структуры рентгеновских спектров [Laib et al, 1985]. представляет собой кластер золота, содержащий цистеиновые лиганды и золото (I) в соотношении 1:1.
Вообще трех- и четырехкоординированное золото(1) обнаружено пока только в фосфиновых комплексах, тогда как золото(1)-тиольные комплексы всегда двухкоординированные. Как уже указывалось, замещение золотом металлов в Zn, Cd - тионеинах происходит селективно — сначала замещаются ионы цинка, а затем кадмия и при этом наблюдается минимальное изменение конформации белка (по оценке белкового радиуса Стокса). При избытке тиомалата золота обнаружена монодентатная координация (модель II), что аналогично описанному нами ранее связыванию Аu с единственной сульфгидрильной группой сывороточного альмубина Цис-34.
Таким образом, золототионеины — первый пример белка, в котором достоверно установлено, что один ион металла может находиться в металлотионеине в различном координационном окружении. Золото также является первым обнаруженным металлом, находящимся в кластере не в тетраэдрическом окружении, что отражает тенденцию золота(1) к двухкоординационной геометрии.
Другим белком, претендующим на роль переносчика и накопителя золота, является белок печени, связывающий жирные кислоты (БСЖК) с молекулярной массой равной примерно 14000 (сходной с металлотионеином). БСЖК принадлежит к новому суперсемейству некаталитических белков и имеет многочисленные физиологические функции [Spener еt а1, 1983]. Хотя БСЖК имеет только одну сульфгидрильную группу и поэтому связывает меньшее количество золота, концентрация его в печени почти в 30 раз больше, чем металлотионеина, что позволяет серьезно рассматривать возможность его участия в транспорте и накоплении золота [Shaw et al, 1988].