Технология нуклеофильного замещения функциональных групп в органических соединениях (стр. 5 из 7)
Установлено, что реакция нуклеофильного замещения происходит в органической фазе и эта бимолекулярная стадия определяет скорость всего процесса. Реакция идет быстрее с первичными, чем со вторичными алкилгалогенидами. В случае вторичных алкилгалогенидов с реакцией замещения конкурирует процесс элиминирования.[18]
Реакция с цианид-ионом в условиях МФК идет часто даже лучше, чем в диполярных апротонных растворителях. Например, из втор-хлороктана в условиях МФК образуется 85—90% продуктов замещения и 10—15% продуктов элиминирования, в то время как в гомогенной среде в диметилсульфоксиде образуется только 70% втор-цианооктана. Помимо четвертичных ониевых солей при цианировании в качестве катализаторов успешно применены краун-эфиры и криптаты.
Преимущества проведения реакции цианирования в условиях МФК хорошо иллюстрируются на примере производства цианистого бензила, важного полупродукта в синтезе целого ряда лекарственных препаратов.
(61)По традиционной технологии указанную реакцию проводили в 75% водном этаноле при 76—78 °С. Выход цианистого бензила составлял 77— 79% (в расчете на хлористый бензил). Помимо основного продукта в реакпии образовывались примеси бензиламина, бензилового спирта, бензилового эфира, фенилуксусной кислоты и других веществ, что затрудняло отделение и очистку целевого продукта.[17]
Проведение процесса цианирования хлористого бензила в двухфазной системе С6Н5СН2СI — водный раствор NаСN позволило увеличить выход продукта реакции до 95—96%. В качестве катализаторов процесса в настоящее время используют бензилтриэтиламмоний хлорид или бензилдиметилформвламмоний хлорид, которые образуются непосредственно в реакционной массе, при добавлении триэтиламина или диметилформамида (около 0,5% мольн.):
(62)В двухфазной системе в мягких условиях проведено цианирование ряда арилгалогенидов. Однако для этих соединений наряду с межфазными катализаторами (четвертичными аммониевыми солями и краун-эфирами) требуется вводить сокатализаторы. В качестве последних используются комплексы никеля и солей палладия с арил- или алкилфосфинами.
Важной реакцией, использующейся при синтезе лекарственных веществ, является реакция между сульфитом щелочного металла и органическим галогенидом (реакция Штреккера):
(63)Выходы сульфокислот составляют 70-90 % при использовании первичных алкилгалогенидов 20-25% для вторичных. Третичные алкилгалогениды превращаются в олефины. В реакцию вступают также галогензамещённые кислоты, спирты, кетоны и ароматические соединения с подвижным галогеном:
(64)2. Нуклеиновое замещение сульфогруппы
2.1 Общие сведения о процессе
Нуклеиновое вытеснение сульфогруппы является важнейшим способом синтеза гидрокси- и аминосоединений в ароматическом ряду. Особенно часто эта реакция используется для промышленного получения гидрокси соединений. Поскольку процесс обычно поводят при взаимодействии со щёлочью при высокой температуре, то он известен так же известен под названием щелочного плавления.
Реакция идёт в соответствии со схемой:
(65)В зависимости от соотношения констант скоростей первой и второй стадии процесса реакция идет по второму (первый по гидроксилу) или третьему (второй по гидроксилу) порядку. Энергия активации велика и составляет 145—200 ж/моль при 300—340 ºС.[20]
Обычно для щелочного плавления применяют растворы сульфокислот или их пасты, получающиеся при выделении солей сульфокислот. В качестве щелочи обычно используют едкий натр. Едкое кали как более дорогое сырье используют лишь в тех случаях, когда едкий натр оказывается недостаточно реакционноспособным. В некоторых случаях используют смесь едкого натра и едкого кали. Такая смесь имеет более низкую температуру плавления, чем каждая из взятых щелочей. Взаимодействие протекает по уравнению:
(66)Наличие в технической щелочи значительных примесей минеральных солей приводит к образованию в плаве комков, затрудняющих перемешивание и значительно ухудшающих качество продукта вследствие местных перегревов реакционной массы. Содержание в щелочи минеральных солей поэтому не должно превышать 10%. Примесь хлората натрия в щелочи недопустима, так как она может вызывать возгорание плава.[4]
Щелочное плавление в промышленности осуществляется тремя способами:
1 Открытое щелочное плавление, т. е. сплавление пасты натриевой или калиевой соли сульфокислоты со щелочью или ее концентрированным раствором при атмосферном давлении;
2 Автоклавное щелочное плавление проводится под давлением в автоклавах. В этом случае используют водные растворы солей сульфокислот. Метод применяется в тех случаях, когда нужно заместить гидроксилом лишь одну из нескольких сульфогрупп, имеющихся в молекуле исходного соединений. Этот метод используют также при щелочном плавлении аминосульфокислот, так как при проведении этого процесса открытым способом аминогруппа также замещается гидроксигруппой. Практически на каждый моль сульфосоли загружают не 2, а от 2,1 до 3,5 молей щелочи;
3 Автоклавное щелочное плавление с известью. Этот способ используется главным образом при щелочном плавлении сульфокислот антрахинона и в других аналогичных случаях, когда обычные методы приводят к введению в ароматическое ядро двух орто-расположенных гидроксигрупп.[4]
Реакцию проводят в присутствии КNО3 (так называемый окислительный плав) и 200 °С.
(67)Важнейшими параметрами, определяющими результат щелочного плавления, являются температура ведения реакции и концентрация щелочи.
Едкий натр — не только реагент, но и среда, в которой протекает превращение. Поэтому во многих случаях используется значительный избыток щелочи. Едкий натр плавится при температуре 327,5 ºС. Чтобы обеспечить подвижность плава при более низких температурах, используют концентрационные растворы щелочи (40—42% раствор или 70—73% раствор, упаренный до 80—85%) или же добавляют в щелочь небольшое количество воды. Так, едкий натр, содержащий 10% воды, плавится при температуре 270—290 °С. В процессе плавки вода испаряется и температура реакционной массы поднимается.[13]
Сульфокислоты бензольного ряда обменивают сульфогруппу на гидроксил в жестких условиях, при температуре 300—340 °С. Таким образом получают фенол и резорцин. При синтезе прозерина щелочное плавление натриевой соли м-диме проводят при 275—290 °С.
(68)Активированная сульфогруппа обменивается на гидроксигруппу в более мягких условиях. При наличии в молекуле нескольких сульфогрупп можно подобрать температуру процесса и концентрацию щелочи таким образом, что замещаться будет только наиболее активированная сульфогруппа. Электронодонорные заместители в о- и п-положениях к сульфогруппе будут затруднять реакцию щелочного плавленяя, а электроноакцепторные — облегчать.[10]
Нитросульфокислоты и хлорсульфокислоты ароматического ряда в реакциях щелочного плавления не используют вследствие образования значительного количества побочных продуктов.
Обработка готового щелочного плана включает нейтрализацию избыточной щелочи, отделение сульфита, выделение и очистку гидроксисоединений.
Готовый щелочной плав разбавляют водой. Эту операцию называют гашением щелочного плава. Для выделения сульфита натрия в твердом со стоянии полученную массу нагревают до 80—90 °С, а затем отфильтровывают и промывают на фильтре выпавший сульфит. Гидроксисоединение выделяют при подкислении щелочных маточников. Таким методом пользуются, например, при получении фенола и 2-нафтола.
В тех случаях, когда сульфит отделяют в виде раствора, плав разбавляют большим количеством воды, достаточным для его полного растворения. Избыток щелочи нейтрализуют кислотой. Нейтрализацию ведут до полного выделения гидроксисоединения, которое отделяют от раствора сульфита отстаиванием или фильтрацией.[11]
В некоторых случаях более выгодным оказывается проводить разложение сульфита кислотой:
Для полного удаления сернистого газа из реакционной массы процесс проводят при 80—100 °С и хорошем перемешивании. Выделяющийся сернистый газ поглощают раствором щелочи таким образом, чтобы получить сульфит натрия, который используется в качестве сырья во многих производствах.[12]
Аппаратура в процессах щелочного плавления работает в очень тяжелых условиях. Установлено, что расплавленные щелочи в присугствии органических веществ агрессивно действуют на черные металлы. Металл становится хрупким. По механическим свойствам и коррозионной стойкости в среде концентрированных щелочей при высокой температуре лучшим металлом является никель. Однако из чистого никеля аппаратуру делают редко, так как она получается слишком дорогой. Обычно котлы для щелочного плавления изготавливают из легированного чугуна или легированной стали, содержащей никель, хром и молибден в качестве легирующих присадок. Однако даже при использовании легированных чугунов срок службы плавильных котлов не превышает 2—З лет. Вследствие необходимости поддержания высокой температуры обогрев плавильных котлов обычно ведется топочными газами. В районах с дешевой электроэнергией можно использовать также электрообогрев. Для предотвращения пригорания щелочного плава при подвижных плавах используют пропеллерные мешалки, а при вязких — якорные. Для щелочной плавки под давлением применяются обычные автоклавы.