Технология нуклеофильного замещения функциональных групп в органических соединениях (стр. 4 из 7)
(36)Активированные арилгалогениды обычно дают хорошие выходы, но в ряде случаев побочные реакции являются конкурентными. Под действием SАг- можно получить диарилсульфиды. В реакцию с SАг- вступают даже неактивированные арил- и алкилгалогениды, если проводить ее в полярных апротонных растворителях (диметилформамид, диметилсульфоксид) Диарилсульфиды получаются с высокими выходами при обработке неактивированных арилиодидов SАг- в жидком аммиаке. Реакции с галогеналкилами обычно проводятся в среде этанола:
(37)Симметричные и смешанные сульфиды могут быть получены и в условиях МФК. Так, например, с высокими выходами образуются несимметричные тиоэфиры из первичных и вторичных алкилбромидов при их взаимодействии с меркаптанами и тиофенолами в присутствии водных растворов щелочи. В качестве катализаторов межфазного переноса использовались ониевые соли, краун-эфиры и криптаты. детально изученный механизм реакции тиофенола с н-бромоктаном в щелочной двухфазной системе подтверждает SN2 характер замещения:
(38)1.4 Замена атома галогена на группы -NН2, -NНR, -NR2
Алкил- и арилгалогениды могут взаимодействовать с аммиаком и аминами. Эти реакции можно рассматривать также и как частный случай N-алкилирования.
Если нагревать алкилгалогенид со спиртовым (реже водным или водноспиртовым) раствором аммиака, первичного или вторичного амина под давлением и при высокой температуре (в автоклаве), то образуется смесь солеи соответствуюших аминов (первичных, вторичных, третичных), а так же четвертичных солей аммония (реакция Гофмана):
(39)Вместо аммиака можно использовать первичные, вторичные или третичньие амины (реакция Меншучкина) и получать смешанные аминосоединения:
(40)Третичные алкилгалогениды в этих реакциях обычно не применяют, так как в условиях реакции идет элиминирование с образованием алкенов.
Выход первичного амина можно повысить, применяя большой избыток аммиака и добавляя карбонат или хлорид аммония. Однако даже в этом случае образуется смесь соединений, которые приходится разделять.
Поскольку для синтеза биологически активных веществ особенно важно иметь индивидуальные и чистые вещества строго определённой структуры, особое значение приобретают те методы и приёмы, которые позволяют достичь такого результата.
Один из возможных путей синтеза вторичных аминов без примеси третичных ясен из схемы:
(41)Другим способом получения вторичных аминов является синтез через азометины:
(42)Первичные амины можно получить гидролизом и гидразинолизом алкилфталимида (синтез Габриэля):
Преимущество гидразинолиза перед гидролизом состоит в том, что гидролиз приходится проводить при высоких температурах под давлением, в то время как взаимодействие с гидразином идет при нормальном давлении.
Допустимые выходы первичных аминов дают лишь α-галогенкарбоновые кислоты при действии большого избытка аммиака. Таким образом получают:
(45)Реакцию ведут, нагревая при 40—50 °С соответствуюшую галогензамещенную кислоту с концентрированным водным раствором аммиака и карбоната аммония. Выходы α-аминокислот — 60—70%.
В неактивированных галогенпроизводных ароматического ряда галоген может быть замещен на аминогруцпу действием раствора аммиака при высокой температуре и давлении в присутствии катализатора (Сu2O, СuSO4, и т.д.). Другой способ состоит в действии амид-иона в жидком аммиаке. Реакция в этом случае идёт через образование дегидробензола.[2]
Условия проведения реакции в активированных соединениях зависят от степени активации галогена:
(46)3-хлор-6-(п-аминбензолсульфаниламидо)-пиридазин получают из 3,6-дихлорпиридазина. Реакцию ведут в среде циклогексанола с добавкой пиридина и значительного количества поташа (2 моля на 1 моль) при температуре 135 – 160 ºС: T5r
(47)Получение 2-метил-4-(α-метил-δ-диэтиламинобутиламино)-6-метоксихинолина в производстве трихомонацида ведут в более жёстких условиях, в этом случае требуется двойной избыток диэтиламино-4-аминопентана и температура 185 – 190 ºС:
(48)При получении антидеприсанта азафена аминирование ведут дигидрохлоридом N-метилпиперазина:
(49)Получение амидов из хлорангедридов кислот идёт в мягких условиях. Так, получение диакарба проводят при температуре 3-4 ºС действием охлаждённого раствора аммиака на соответствующий сульфохлорид:
(50)Аналогичные реакции имеют место при получении метилуретана:
(51)1.5 Замена атома галогена на - СN и - SO3Na
Замена галогена на СN-группу является относительно простым способом удлинения углеродной цепи. Этот способ, однако, неприменим для пространственно затрудненных субстратов. Первичные галогениды, а также бензил- и аллилгалогениды дают хорошие выходы нитрилов. В случае вторичных алкилгалогенидов выходы средние. С третичными галогенидами реакция не идет, так как в этих условиях проходит реакция не замещения, а элиминирования, Для проведения синтеза пригодны многие растворители, но наилучшие результаты достигаются в диметилсульфоксиде (ДМСО).[6]
Реакционная способность алкилгалогенидов увеличивается в ряду CI< Вr <I, что позволяет проводить реакцию избирательно:
(52)Поскольку цианид-ион является амбидентнsм ионом, реакция может идти по двум направлениям — с образованием нитрилов и изонитрилов:
(53)В случае первичных алифатических галогенидов и бензилгалогенидов в спиртах и водно-спиртовых смесях нежелательная примесь изонитрилов не образуется или образуется в очень малых количествах (легко обнаруживается по крайне неприятному запаху).
В случае ароматических галогензамещенных реакцию следует вести в апротонных растворителях. Галогенбезолы могут также превращаться в соответствующие фенилцианиды при нагревании до 200 °С с цианидом меди (1) в растворе пиридина:
(54)Реакционноспособные алкилгалогениды переводят в нитрилы кипячением галогенида и цианида натрия в сухом ацетоне с добавлением небольшого количества (0,05 моля на 1 моль субстрата) иодида натрия. Для инетных галогенидов в качестве растворителя используют 70—90% спирт или триэтиленгликоль. Правильный выбор растворителя во многом определяет успех реакции. Так, например, алифатические нитрилы можно получать с высоким выходом в ДМСО или ДМФА. Наибольшие примеси изонитрила можно гидролизовать в кислой среде и таким образом отделить от основного продукта, так как нитрилы гидролизуются в значительно более жестких условиях.[17]
Нитрилы являются важными промежуточными продуктами в синтезе многих химико-фармацевтических препаратов, так как легко превращаются в амиды карбоновых кислот, карбоновые кислоты, амины:
(55)Как сам бензилцианид, так и получающиеся из него фенилуксусная кислота и -фенилэтиламин широко используются в синтезе биологически активных соединений.
Из монохлоруксусной кислоты можно получить циануксусную кислоту (для синтеза теобромина, теофиллина, кофеина и др.) и используемую во многих синтезах малоновую кислоту:
(56)Замещенные бензилцианиды также широко используются для синтеза лекарственных веществ:
(57)При синтезе папаверина З,4-диметоксифенилацетонитрил получают так называемым цианметилированием вератрола. Реакция, вероятно, идет как минимум в две стадии: на первой стадии образуется 3,4-диметоксибензилхлорид, который под действием цианида натрия превращается в нитрил:
(58)В ряду пятичленных гетероароматических соединений реакция идет в довольно жестких условиях:
(59)Галоген в пиридиновом ядре достаточно подвижен, что может быть использовано, в частности, при синтезе никотиновой кислоты:
(60)Замещение галогена на цианид-ион — это одна из первых реакций, в которых нашел применение межфазный катализ.