Расчет квантово-химических параметров ФАВ и определение зависимости "структура-активность" на примере сульфаниламидов (стр. 1 из 19)
РАСЧЕТ КВАНТОВО – ХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ФАВ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЗАВИСИМОСТИ «СТРУКТУРА – АКТИВНОСТЬ» НА ПРИМЕРЕ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ
ОГЛАВЛЕНИЕ
ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ РАСЧЕТА КОНСТАНТ ОРГАНИЧЕСКИХ МОЛЕКУЛ И ВИДОВ ПРОЯВЛЯЕМОЙ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
1.1 История развития квантовохимических методов анализа «структура вещества – проявляемая физиологическая активность»
1.1.1 Различие неэмпирических и полуэмпирических методов
1.1.2 Метод Хартри - Фока
1.1.3 Метод Хэнча
1.1.4 Регрессионный анализ и статистические параметры
1.1.5 Аддитивная модель Фри – Вильсона
1.1.6 Метод Хюккеля, расширенный метод Хюккеля
1.2 Современные методы анализа «структура вещества – проявляемая физиологическая активность»
1.2.1 Принципы распознавания образов
1.2.2 Основные понятия методов распознавания образов
1.2.3 Методы кластеризации
1.2.4 Программа PASS C&T
1.3 Вывод
Глава 2. ВЫЧИСЛЕНИЕ ГЕОМЕТРИИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
2.1 Квантовохимические методы расчета
2.1.1 Расчет потенциалов ионизации
2.1.2 Расчет индексов реакционной способности
2.1.3 Вычисление теплот образования
2.1.4 Расчет тепловых эффектов органических реакций
2.1.5 Расчет поверхностей потенциальной энергии
2.1.6 Силовые постоянные химических связей и частоты внутримолекулярных колебаний
2.2 Вывод
Глава 3. СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
3.1 История открытия сульфаниламидов
3.2 Физические свойства сульфаниламидов
3.3 Механизм действия сульфаниламидов
3.4 Синтез сульфаниламидов
3.5 Расчитанные параметры молекул
3.5.1 Сульфаниламид
3.5.2 Сульгин
3.5.3 Сульфадимезин
3.5.4 Норсульфазол
3.5.4 Сульфафуразол
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ
Приложение А
Приложение Б
Приложение В
Приложение Г
Приложение Д
Приложение Е
Приложение Ж
В данной дипломной работе применены следующие сокращения:
АО - атомная орбиталь
МО - молекулярная орбиталь
ЛКАО - линейная комбинация атомных орбиталей
МО ЛКАО - молекулярные орбитали, представленные в виде линейных комбинаций атомных орбиталей
ССП - самосогласованное поле
ППЭ - поверхность потенциальной энергии
ППДП - полное пренебрежение дифференциальным перекрыванием (в зарубежной литературе CNDO)
ЧПДП - частичное пренебрежение дифференциальным перекрыванием (в зарубежной литературе INDO)
ПДДП - пренебрежение двухатомным дифференциальным перекрыванием (в зарубежной литературе NDDO)
ППДП/2 - полуэмперический метод, предложенный Пополом, Сантри и Сергалом, в котором использовано приближение ППДП, второй вариант
ЧПДП - аналогичный метод, в котором использовано приближение ППДП
ППДП/БУ - полуэмпирический метод, предложенный Бойдом и Уайтхедом, в котором использовано приближение ППДП
МПДП - полуэмпирический метод разработанный, Дьюаром и сотрудниками, в котором использовано приближение ПДДП
МПДП/Н - модифицированный вариант метода МПДП для расчетов параметров систем с водородными связями
АМ1 - новый вариант метода МПДП, разработанный Дьюаром с сотрудниками
ССП - самосогласованное поле
КВ – метод конфигурационного взаимодействия учета электронной корреляции
ПАБК – пара – аминобензойная кислота
ЖКХ – желудочно–кишечный тракт
PASS C&T - Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training
С давних лет человечество мечтает о лекарстве, которое при действии на организм обладало бы максимальной избирательностью, благодаря чему эффективно устраняется причина болезни, но не возникают нежелательные побочные эффекты. Наиболее ярко эта идея выражена в концепции "магической пули", выдвинутой основателем химиотерапии П. Эрлихом.
В то же время, весь накопленный к настоящему моменту опыт медицинской химии и фармакологии свидетельствует об отсутствии абсолютной специфичности действия известных лекарственных веществ: все они способны вызывать многообразные фармакологические эффекты, часть которых используется для терапии определенной патологии, а другие - являются причиной побочного действия и токсичности. Полный набор фармакологических эффектов, которые может проявить некое вещество в различных условиях эксперимента, называется спектром биологической активности данного вещества.
В процессе исследования нового фармакологического вещества характеристики спектра его биологической активности выявляются не сразу: некоторые эффекты обнаруживаются уже при первом тестировании "в пробирке", другие - при изучении его действия на экспериментальных животных, третьи - при проведении клинических испытаний и последующем использовании препарата в медицинской практике. Нередко новое действие выявляется у вещества, применяемого в медицине в течение многих лет. Такое открытие может стать основой для использования препарата по новому назначению. Например:
1. вальпроат был первоначально предложен в качестве анксиолитика в 1961 г. и как противоэпилептическое средство - в 1989 г.;
2. левамизол - как антигельминтное средство в 1968 г. и как иммуностимулятор - в 1980 г.;
3. альпростадил - как антиагрегантное средство в 1988 г. и как препарат, стимулирующий эрекцию - в 1994 г.;
4. аспирин был предложен в качестве анальгетика в 1899 г., а его антиагрегантное действие было открыто лишь в 1971 г.; и т.д. [1].
5. талидомид, обладающий анксиолитическим и снотворным эффектами, был введен в медицинскую практику в 50-х годах [2]. В начале 60-х годов из-за наличия тератогенности он стал причиной врожденных дефектов у более чем 8000 новорожденных в Европе [3], что привело к запрету на его применение и ужесточению требований к исследованию безопасности лекарственных препаратов вообще. Теперь, сорок лет спустя, талидомид переживает "второе рождение". Он активно испытывается в клинике как потенциальное противоопухолевое и антиметастатическое средство, как препарат для симптоматической терапии СПИДа. Это обусловлено его недавно открытыми антиангиогенным эффектом [4] и антагонистическим действием по отношению к фактору некроза опухоли [5]. В сентябре 1997 года Администрация по лекарствам и пищевым продуктам США даже устроила специальное открытое совещание, посвященное современным оценкам соотношения "польза - риск" при использовании талидомида в медицинской практике.
Если бы можно было предсказать вероятность проявления веществом конкретных видов биологической активности заранее, то его дорогостоящее исследование в эксперименте и клинике проводилось бы более прицельно, и позволило бы выявить многие полезные и побочные эффекты на ранних стадиях изучения препарата.
Основа для такого предсказания известна достаточно давно, и она связана с утверждением: "Биологическая активность вещества является функцией его химической структуры ". Надо "всего лишь" выявить вид этой функции и в дальнейшем "подставить в уравнение" структурную формулу исследуемого вещества, получив в результате прогностическую оценку его биологической активности. В сущности, именно так и поступают в медицинской химии: анализируя химическое строение соединений с известной биологической активностью, выделяют элементы, "ответственные" за проявление/отсутствие того или иного эффектов, и далее "конструируют" молекулы более активных и менее токсичных аналогов. [6]
Рисунок 1.1 Общая структура платформы от гена до прототипа лекарства. Экспериментальные блоки показаны черным цветом, компьютерные – белым.
Это положение послужило основанием для выделения у химических соединений определенных факторов (дескрипторов) и установления связи, качественной (SAR) или количественной (QSAR), между ними и биологической активностью соединения. В качестве таких дескрипторов используются различные характеристики молекулы:
1. топологические – фрагменты структуры (подструктурные дескрипторы), индексы атомов и связей, каппа - индексы, описывающие форму молекулы, индексы молекулярных связей (MCI);
2. квантовые параметры – энергии HOMO (высшей занятой обитали) и LUMO (низшей незанятой обитали), заряды на различных атомах, электронные плотности, поляризуемости;
3. параметры, относящиеся к целой молекуле – молярная рефракция, коэффициент распределения октанол - вода.
В данной работе будет рассмотрена возможность проведения анализа «структура вещества – проявляемая физиологическая активность» на примере соединений сульфаниламидного ряда. Сульфаниламиды относятся к лекарственным веществам противостафилакоккового направления бактериостатического принципа действия. Так же они проявляют антидиабетические, диуретические и антисептические свойства. Более подробно сульфаниламиды рассмотрены в главе 3.
Рисунок 1.2 Общая схема стратегии компьютерного конструирования лекарств.
Квантовая механика и статистическая физика в принципе позволяют дать исчерпывающее объяснение любым экспериментальным данным о реакционной способности органических соединений и предсказать возможные направления реакций, а так же виды проявляемой физиологической активности.