Во всех синтезах использовалась трехгорлая колба с обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, доходящим почти до дна колбы.
Конденсация циклогексанона с формальдегидом в соотношении 2-3:1.
Метод Тиличенко [1]. Смесь 6,1 мл (0,06 моль) циклогексанона и 6 мл 0,2н спиртового раствора NaOH нагрели до 55°С и по каплям добавили 2,3 мл (0,03 моль) формальдегида. Смесь сразу разогрелась до 78°С и закипела. Через 5 мин кипение прекратилось и реакционная смесь перемешивалась при 70-73°С в течении 15 мин, а затем охлаждалась до комнатной температуры. При этом наблюдалось выпадение осадка. Всего реакция продолжалась 1 час. После этого реакционную смесь нейтрализовали уксусной кислотой, осадок отфильтровали, промыли 2-3 мл этанола и водой. Выход 0,7 г (7,3%).
Метод Плешека [7]. К смеси 3,2 мл (0,03 моль) циклогексанона, 1,15 мл (0,015 моль) формальдегида и 3,1 мл метанола при перемешивании по каплям добавили раствор, состоящий из 0,7 г КОН в 3,1 мл СН3ОН (4н раствор). Смесь разогрелась до 30 °С и пожелтела. При дополнительном нагреве до 70 °С смесь закипела и при этой температуре перемешивалась в течение 30 мин, а затем охлаждалась до комнатной температуры. При этом наблюдалось выпадение осадка. Всего реакция шла час. Реакционную смесь нейтрализовали уксусной кислотой, осадок отфильтровали, промыли 2-3 мл этанола и таким же количеством воды. Выход 0,4 г (8,4 %).
Если вместо метанола ввести в реакцию такое же количество этанола, то при добавлении раствора КОН в С2Н5ОН смесь разогревается до 40 °С, а выход продукта увеличивается до 0,45 г (9,5 %).
Фильтрат 1 по данным ГЖХ представляет собой бициклический продукт 1 (2 изомера) и его циклическую форму 3 (2 изомера), а также примесь трикетона 2 и двух стереоизомеров продукта 5 (соотношение см. в главе обсуждение результатов).
Из фильтрата 1 в вакууме водоструйного насоса при нагревании на водяной бане было отогнано 10 мл смеси спирта и циклогексанона. При охлаждении из остатка выпало 0,5 г кетола 3 (1,5 %). Оставшийся мутный раствор экстрагировали эфиром. Экстракт промыли водой, высушили MgSO4. Эфир отогнали, остаток (19,2 г) перегнали в вакууме. Получили 8,2 г МДЦГ 1 (23,5 %) и 7 мл циклогексанона. Масса не перегнанного остатка – 2,3 г.
Данные ГЖХ-МС 5: в.у.13.38; m/z (Iотн.,%): 318 (2) [М]+ , 300 (100) [М1=М-Н2О]+, 220 (57) [М-С6Н10О]+, 190 (37,5) [М1-С6Н8О-СН2]+, 123 (21) [М-(С6Н10О)2+1]+, 110 (52) [С6Н8О-СН2]+, 98 (62,5) [С6Н10О]+, 79 (25), 67 (30), 55 (36). С20Н30О3. Вычислено М 318.
ИК спектр (KBr, n, см-1): 3388.70 (ОН).
2. Термическая дециклизация соединения 5 в трикетон 2 (А) и обратная циклизация под действием щелочи (Б)
А. 0,1 г соединения 5 нагревали в пробирке на металлической бане 5 минут при 193 °С. Расплав по данным ГЖХ представляет собой смесь пяти стереоизомерных трикетонов 2 с в.у. 22.87, 22.99, 23.12, 23.42, 24.10 и соотношением (в %) 15.7:15.5:20.5:40.7:7.6.
Б. При обработке расплава, полученного в опыте А, 2 мл 1н спиртового раствора NаОН уже через несколько минут наблюдается образование кристаллического осадка, который отфильтровали через 1 час (фильтрат 1), промыли 1 мл этанола, подкисленным уксусной кислотой, потом водой до нейтральной реакции и снова этанолом. Получили количественный выход исходного продукта 5. Идентифицирован по ГЖХ-МС.
Фильтрат по данным ГЖХ представляет собой смесь двух стереоизомеров соединения 5 и примеси продуктов распада.
3. Дегидратация соединения 5 под действием уксусной кислоты
В круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником, смешивали 2 г (0,0063 моль) соединения 5 и 10 мл уксусной кислоты. Смесь нагревали до кипения на масляной бане (Т. бани 130 °C) и выдерживали при такой температуре 20-30 мин. Затем в вакууме водоструйного насоса отогнали 5 мл кислоты. Остаток нейтрализовали раствором соды. Выпавший белый кристаллический осадок отфильтровали. Выход соединения 6 1,58 г (84 %).
9-Оксапентацикло[15.3.1.0.1,10.03,8.010,15]эйкоз-3(8)-ен-21-он (22), бесцветные кристаллы, Т.пл. 107-108 °С.
Данные ГЖХ-МС: в.у. 14.37; m/z(Iотн.,%): 300 (100) [М]+, 288 (20), 239 (37), 173 (25), 91 (24). Вычислено М 300.
ИК спектр (КВr, n, см-1): 1714.8 (С=О, циклогексановое кольцо).
Спектр ЯМР 13С (CDCI3, d, м.д.): 217.10 (С=О), 142.60 (С8), 103.82 (С3), 82.04 (С10), 51.76 (С1), 46.38 и 39.74 (С15 и С17), 20.94, 21.54, 22.95, 23.09, 25.95, 26.88, 27.31, 27.75, 27.97, 31.98, 35.45, 36.36, 37.85 (13 СН2).
Найдено, %: С 79,82, Н 9,55. C20H28O2. Вычислено, %: С 80,0, Н 9,33.
4. Реакция Лейкарта
А. Соединение 5 в реакции Лейкарта.
В трехгорлую колбу, снабженную нисходящим холодильником и термометром до дна колбы, поместили 5 мл (0,126 моль) формамида и нагрели его на масляной бане до 165 °С. Из воронки порциями начали добавлять к нему смесь 2,5 г (0,0079 моль) соединения 5 в 5-6 мл 85%-ной муравьиной кислоты, отгоняя при этом кислоту. Смесь кипятили при 170-180 °С до прекращения отгонки кислоты (2 мл). Всего реакция заняла 1 час. При охлаждении наблюдали выпадение кристаллов. Смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы (1) отфильтровали (фильтрат 1), промыли петролейным эфиром. Выход соединения 23 1,53 г (59 %) Из фильтрата 1 упарили формамид при уменьшенном давлении, остаток разбавили водой. Выпавший осадок отфильтровали (2), а оставшийся фильтрат экстрагировали серным эфиром. Выход соединения 24 0,19 г (8 %).
Эфирный экстракт высушили MgSO4. Эфир отогнали, остаток (желтое масло) растворили в этаноле при кипячении. Выпавшие при охлаждении кристаллы отфильтровали. Полученное соединение 25 (выход »2-3%) по данным ГЖХ-МС является смесью 2 стереоизомеров с в.у. 12.10, 12.87 и соотношением (в %) соответственно 30:70.
21-формил-20-окса-21-азагексацикло[10.8.2.01,6.08,19.08,22.014,19]доко-зан (23), бесцветные кристаллы, Т.пл. 177-177,5 °С (этанол).
Данные ГЖХ-МС: в.у.25.32; m/z(Iотн.,%): 329 (100) [М]+, 300 (11,5), 219 (32), 204 (33), 191 (19), 174 (50), 91 (19), 55 (15). Вычислено М 329.
ИК спектр (КВr, n, см-1): 1653 (амид).
Спектр ЯМР 1Н (CDCI3, d, м.д.): 8.39 с (1Н, СНО), 3.59 д (1H, С22-Н), 2.55 м (1Н, С12-Н), 1.1-2.0 м (»31Н).
Спектр ЯМР 13С (CDCI3, d, м.д.): 159.11 (СНО), 82.60 (С1), 77.62 (С19), 60.40 (С22), 41.64, 41.04, 28.48 (С6, С12, С14), 33.73 (С8), 36.61 - 20.97 (13 СН2).
Найдено, %: С 77,13, Н 9,58, N 4,13. C21H31O2N. Вычислено, %: С 76,6, Н 9,42, N 4,24.
3-Азагексацикло[9.7.3.02,1.04,9.012,17]генэйкозан-12-ол (24), белые кристаллы, Т.пл. 200 °С (этилацетат).
Данные ГЖХ-МС: в.у.21.94; m/z(Iотн.,%): 303 (17,5) [М]+, 193 (100), 150 (17,5). Вычислено М 303.
ИК спектр (КВr, n, см-1): 3254,5 (NH).
Cпектр ЯМР 1Н (C6D6, d, м.д.): 6.47 с (1Н, NH).
Спектр ЯМР 13С (CDCI3, d, м.д.): 76.56 (С12), 67.4 и 64.21 (С2, С4), 38.93 (С11), 41.4, 40.1 и 34.73 (С1, С9, С17), 43.09, 35.58, 33.20, 33.06, 31.95, 31.68, 31.04, 29.15, 26.65, 25.9, 25.5, 22.10, 21.67 (13 СН2).
Найдено, %: С 77,565, Н 10,4455, N 4,521. C20H33ОN. Вычислено, %: С 79,2, Н 10,89, N 4,62.
Октадекагидро-2Н,6Н-хино[3,2,1-de]акридин(25), Т пл. 116-118 °С
Данные ГЖХ-МС: в.у.12.87; m/z(Iотн.,%): 287(12,5) [М]+, 244 (100). Вычислено М 287. C20H33N.
ИК спектр (КВr, n, см-1): отсутствуют полосы поглощения функциональных групп C=O, NH, OH.
Спектр ЯМР 13С (CDCI3, d, м.д.), (наиболее характерные сигналы): 71.02 (С2), 70.09 (С6 и С11).
Б. Трикетон 2 (расплав) в реакции Лейкарта.
Реакция проводилась аналогично описанному опыту 4 А.
4 мл формамида нагрели до 165 °С и порциями добавили к нему смесь, состоящую из 2 г трикетона 2 (расплав) и 4 мл 85 % муравьиной кислоты. Смесь кипятили при 165-180° С до прекращения отгона кислоты (3 мл).
После проведения реакции из реакционной смеси в вакууме упарили формамид. В остаток – желтое масло – добавили воду (5 мл) и экстрагировали CH2CI2 (3´4 мл). Экстракт промыли водой, высушили MgSO4. После отгонки CH2CI2 получили желтое масло, но выделить из него индивидуальный кристаллический продукт растворением в различных растворителях с последующим охлаждением не удалось. По данным ГЖХ-МС экстракт на 70 % состоит из смеси изомеров соединения 25 (в.у.11.4-15.5) с преимущественным содержанием 2-х (в.у.12.0 и 12.2, соотношение »43 %).
Если после отгона формамида маслянистый остаток подвергнуть вакуумной перегонке при более высокой температуре, происходит разложение продуктов с образованием пергидроакридина 12.
В. Соединение 22 в реакции Лейкарта.
Реакция проводилась аналогично описанному опыту 4 А.
0,5 мл формамида нагрели до 165 °С и добавили к нему смесь 0,2 г кетона 22 в 2 мл 85 % муравьиной кислоты. Смесь кипятили в течение 30 минут до прекращения отгона кислоты (3 мл). На следующий день из реакционной смеси в вакууме упарили формамид. В остаток – желтое масло – добавили воду (3 мл) и экстрагировали CH2CI2 (3´2 мл). Экстракт промыли водой, высушили MgSO4. По данным ГЖХ-МС экстракт представляет собой смесь, состоящую из соединений 26 (62 %), 23 (28,4 %), 22 (5 %), 25 (3,6 %) и 24 (1,2 %).
5. Реакция Чичибабина
А. Соединение 5 в реакции Чичибабина.
В круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником, смешивали 0,5 г (0,00157 моль) соединения 5, 0,5 г (0,0065моль) ацетата аммония и 1,5-2 мл уксусной кислоты. Смесь нагревалась до умеренного кипения на масляной бане (Т бани 130 °С) и выдерживалась при таких условиях 1,5-2 часа. Затем из реакционной смеси отогнали кислоту в вакууме водоструйного насоса. Оставшуюся ярко-желтую карамелеобразную массу нейтрализовали водной содой до слабощелочной реакции. На следующий день выпавший осадок отфильтровали, промыли водой. Выход 0,12 г (25 %) соединения 26. Перекристализован из этилацетата. Если после проведения реакции выпадал смолообразный осадок, который не застывал в воде, его промывали петролейным эфиром и добавляли ацетон. При этом он рассыпался в порошок. Перекристаллизацию в этом случае вели из ацетона.
Водный слой экстрагировали CH2CI2. По данным ГЖХ-МС в экстракте остается смесь соединений 26 и 27 в соотношении 1:1.
3-аза-22-гексацикло[9.7.3.14,12.04,902,11.012,17]генэйкозан-12-ол (26),
прозрачные кристаллы, Т.пл. 242 °С (ацетон).