Химия и обмен углеводов (стр. 7 из 8)
Значение пентозофосфатного пути окисления глюкозы
Частью анаболических процессов являются так называемые восстановительные синтезы. В этих реакциях синтез вещества сопровождается потреблением восстановительных эквивалентов, ведущую роль среди которых, играет НАДФН+Н+. Роль донора данной формы восстановительных эквивалентов и выполняет пентозофосфатный путь. Синтез жирных кислот, аминокислот, стероидных гормонов - вот неполный перечень таких потребителей водородов НАДФН+Н+. В тканях, где интенсивно протекают данные реакции, активны и ферменты пентозофосфатного пути. К таким тканям относятся: надпочечники, печень, жировая ткань, лактирующая молочная железа. Особую функцию несет пентозофосфатный путь в эритроцитах, где водороды НАДФН+Н+ используется для защиты этих клеток от повреждающего действия активными формами кислорода (супероксидным анион-радикалом и пероксидом водорода).
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы является наиболее частым дефектом ферментативных систем эритроцита. Насчитывается около 100 миллионов жителей нашей планеты с недостаточностью этого фермента. Многие из этих случаев вызваны генетическими изменениями структуры фермента (изоферменты с различной активностью). Проявления зависят от степени повреждения фермента: люди могут испытывать постоянный окислительный стресс, но бывает и безсимптомное течение. В тяжелых случаях заболевание проявляется в форме гемолитической анемии и хронического течения инфекционных заболеваний.
Некоторые лекарственные препараты, обладающие свойствами окислителей, могут усиливать окислительный стресс, так как стимулируют образование активных форм кислорода. У людей с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы лечение этими препаратами может сопровождаться усиленным гемолизом.
Если в эритроцитах НАДФН+Н+ используется для борьбы с активными формами кислорода, то фагоцитирующие клетки используют НАДФН+Н+ для получения супероксидных анион-радикалов и других активных форм кислорода, которые играют основную роль в разрушении поглощенных бактериальных клеток. Образование супероксидного анион-радикала катализирует НАДФН-оксидаза. Эта реакция сопровождается образованием “осколка молекулы кислорода” (О2.-) и запускается, когда фагоцитирующая клетка заглатывает бактерию. Кислород, поглощаемый фагоцитами, используется на генерацию О2.-.
НАДФН + 2О2 ¾® 2 О2.- + НАДФ+ + Н+
Хронический грануломатоз - наследственное заболевание, возникающее по причине дефицита НАДФН-оксидазы. Фагоциты таких людей не способны в достаточном количестве генерировать О2.- для разрушения поглощенных микроорганизмов.
Велико значение пентозофосфатного пути как поставщика рибозы-5-фосфата, необходимого для построения мононуклеотидов (АМФ, АДФ, АТФ, ГМФ и т.д.), олигонуклеотидов, коферментов (ФМН, ФАД, НАД, НАДФ), нуклеиновых кислот.
Следует заметить, что НАДФН∙Н+, в отличие от НАДН∙Н+, не является донором водородов для митохондриальной цепи ферментов. Для передачи его водородов в дыхательную цепь используются специальные трансдегидрогеназные реакции.
Регуляция. Главными регулируемыми (ключевыми) ферментами пентозофосфатного пути являются две дегидрогеназы его окислительной части: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа и дегидрогеназа 6-фосфоглюконата. Индукторами биосинтеза этих ферментов является инсулин. Активность дегидрогеназ увеличивается при поступлении углеводов в организм и снижается при голодании и диабете.
Глюкуроновый путь обмена глюкозы
Рис. Глюкуроновый путь обмена глюкозы
Начальный этап пути аналогичен реакциям синтеза гликогена. Далее УДФ-глюкоза окисляется дегидрогеназой в УДФ-глюкуроновую кислоту, которая, теряя УДФ, превращается в глюкуроновую кислоту. В следующей реакции глюкуроновая кислота восстанавливается НАДФ-зависимой дегидрогеназой до L-гулоновой кислоты. Последняя в организме человека, приматов, морских свинок и некоторых птиц окисляется до 3-кетогулоновой кислоты, которая, декарбоксилируясь, превращается в L-ксилулозу. В организме большинства животных гулоновая кислота служит предшественником витамина С.
Ксилулоза может включаться в пентозофосфатный путь обмена углеводов, однако только в виде D-изомера. Изомеризация L-формы в D-форму осуществляется НАДФ-зависимыми дегидрогеназами через стадию образования спирта ксилитола. При отсутствии этих ферментов в моче резко увеличивается концентрация L-ксилулозы – синдром идиопатической пентозурии (довольно редкое наследственное заболевание).
Значение глюкуронового пути. В клетках организма глюкуроновая кислота используется для синтеза глюкозаминогликанов (гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфатов, гепарина). УДФ-глюкуроновая кислота, связывая продукты метаболизма (например, стероидные гормоны) и чужеродные вещества (лекарственные препараты и другие ксенобиотики) в виде водорастворимых глюкуронидов легко экскретируется с желчью и мочой.
NB! Фруктоза и галактоза превращаются в глюкозу
Фруктоза образуется в кишечнике при гидролизе сахарозы сахаразой; кроме того, в состав фруктов и меда входит свободная фруктоза, которая легко всасывается. Поступая с током крови в различные органы, фруктоза подвергается следующим превращениям.
1. Фосфорилируется гексокиназой с образованием фруктозо-6-фосфата, который изомеризуется в глюкозо-6-фосфат – центральный метаболит обмена глюкозы. У человека фруктоза в свободном, т.е. нефосфорилированном виде, находится только в семенной жидкости.
2. Фосфорилируется фруктокиназой (в печени) с образованием фруктозо-1-фосфата, который расщепляется альдолазой В на триозы.
При врожденном недостатке фруктокиназы нарушается образование фруктозо-1-фосфата. В связи с блоком этого фермента возможно протекание только реакции, катализируемой гексокиназой, но она имеет низкое сродство к фруктозе (высокое значение КMк фруктозе), поэтому фруктоза накапливается в крови и выделяется с мочой(почечный порог для фруктозы низок) – эссенциальная фруктозурия.
При недостаточности альдолазы В (фруктозо-1-фосфат-альдолазы) в тканях накапливается фруктозо-1-фосфат, являющийся ингибитором альдолазы А. Дефект альдолаз приводит к нарушениям реакций гликолиза и глюконеогенеза.
Клинически недостаточность альдолаз проявляется гипогликемией после приема содержащей фруктозу пищи, в том числе сладких блюд, так как в них кладут сахар (сахарозу). Для гипогликемического синдрома характерны рвота через 30 мин после приема пищи, холодный пот, судороги, боль в животе, понос. При длительном потреблении небольших количеств фруктозы наблюдаются увеличение печени, общая гипотрофия.
При исключении фруктозы и сахарозы из рациона неблагоприятные симптомы исчезают.
3. Восстанавливается в сорбитол сорбитолдегидрогеназой (см восстановительный путь обмена глюкозы).
Обмен галактозы.
Галактоза входит в состав молочного сахара лактозы. В печени галактоза фосфорилируется галактокиназой с образованием галактозо-1-фосфата. Следующая реакция катализируется уридилтрансферазой, переносящей УДФ от УДФ-глюкозы на галактозо-1-фосфат. Наконец, УДФ-галактоза эпимеризуется эпимеразой в УДФ-глюкозу, которая может превращаться в глюкозо-1-фосфат ферментом пирофосфорилазой.
Недостаточность галактокиназы проявляется катарактой (галактитол – осмотически активное соединение, вызывающее помутнение хрусталика глаза). Наиболее распространенным и тяжелым является врожденный дефект уридилтрансферазы (галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы). Он проявляется синдромом галактоземия. При этом заболевании из-за недостаточности уридилтрансферазы в крови резко повышается содержание галактозо-1-фосфата и галактозы, дающие положительную реакцию на “сахар” крови. Сахар обнаруживается в моче (галактозурия). Синдром галактоземии проявляется желтухой новорожденных, гепатомегалией, задержкой психического развития. Заподозрить этот дефект можно на основании рвоты, возникающей после кормления ребенка грудью, поноса, прогрессирующей катаракты.
При исключении из рациона галатозы (молока) проявления заболевания значительно уменьшаются, однако катаракта не исчезает.
Гликогеновые болезни
Гликогеновые болезни относятся к наследственным нарушениям обмена. Они делятся на две основных группы.
1. Гликогенозы – развиваются в результате недостаточной активности или отсутствия ферментов, ответственных за распад гликогена.
2. Агликогенозы – результат недостаточности ферментов синтеза гликогена.
Гликогенозы – болезни накопления. В зависимости от места дефекта того или иного фермента распада гликогена гликогенозы подразделяются на несколько типов. Из них наиболее распространен I тип (болезнь Гирке) – результат недостаточности глюкозо-6-фосфатазы. Клетки печени и почек заполнены гликогеном, введение адреналина или глюкагона не вызывает повышения уровня глюкозы в крови, гипогликемия натощак, особенно после сна; у таких людей развивается гепатомегалия и нарушаются функции печени и почек.
II тип (болезнь Помпе) – отсутствие лизосомальной -(1—4) и (1—6)-глюкозидазы (кислой мальтазы), . Отмечается генерализованное поражение всех органов.
III тип (лимитдекстриноз, болезнь Форбса, или болезнь Кори) – дефект деветвящего фермента (амило-1,6-гликозидазы). В печени и мышцах накапливается характерный разветвленный полисахарид (остаточный (лимит) декстрин).
IV тип (амилопектиноз , болезнь Андерсен) – дефект фермента ветвления. Структура молекулы гликогена представлена очень короткими ветвями. Обычно заканчивается летальным исходом в первый год жизни из-за сердечной или печеночной недостаточности.