Химия и обмен углеводов (стр. 3 из 8)

Ветвление повышает гидрофильность молекулы гликогена, при этом в нем увеличивается также количество нередуцирующих концевых остатков – мест действия гликогенсинтазы и фосфорилазы, иными словами, ветвление увеличивает скорость синтеза и распада гликогена.

NB! Гликогенолиз – процесс распада гликогена

Пусковым механизмом гликогенолиза является начинающаяся гипогликемия. Голодание в течение суток приводит практически к полному исчерпанию запасов гликогена в печени; очень быстро он расходуется при интенсивной физической нагрузке и стрессовых ситуациях.

Распад гликогена осуществляется двумя путями: 1) гидролитически с участием α-амилазы; 2) фосфоролитически с участием гликогенфосфорилазы. Основным в клетках является второй путь.

Гликогенфосфорилаза при участии фосфорной кислоты последовательно расщепляет линейные α(1→4)- гликозидные связи с освобождением глюкоза-1-фосфата.

В результате действия гликогенфосфорилазы из гликогена образуется полисахарид с боковыми короткими олигосахаридными цепями – “лимит декстрин”, который становится субстратом специального деветвящего фермента - амило-(1→6)-гликозидазы.

Этот фермент катализирует две реакции. Вначале он переносит 3 остатка глюкозы на другую ветвь гликогена (трансферазная активность), а затем гидролизует α(1→6)-гликозидную связь и освобождает молекулу глюкозы у точки ветвления (глюкозидазная активность).

Вслед за действием деветвящего фермента, включается вновь гликогенфосфорилаза. Отщепившийся под влиянием гликогенфосфорилазы глюкоза-1-фосфат превращается в глюкозо-6-фосфат (фермент – фосфоглюкомутаза).

В мышцах глюкозо-6-фосфат не переходит в свободную глюкозу и используется как основной иточник энергии. В печени (а также в почках) имеется фермент глюкозо-6-фосфатаза, под действием которого образуется свободная глюкоза. Поскольку последняя способна проходить через плазматическую мембрану клеток в межклеточное пространство, печень является основным органом, поддерживающим нормальный уровень глюкозы в крови.

NB! Регуляция обмена гликогена органоспецифична

Гликоген находится в цитозоле вместе с ферментами, его синтезирующими и разрушающими, поэтому существует большая вероятность возникновения замкнутого круга метаболизма, при котором продукты распада гликогена тотчас же будут использоваться на его синтез и требуется тонкая регуляция взаимоотношений участников этих процессов. Основными регулируемыми ферментами являются гликогенсинтаза и фосфорилаза. Каждый их этих ферментов может находиться в двух конформационных состояних: активном (R, расслабленном) и неактивном (Т, напряженном) и регуляторы поддерживают эти состояние реципрокно. Если один из ферментов находится в R-конформации, то другой – в Т и наоборот. У каждого из ферментов имеются свои аллостерические регуляторы, а также важное место в их регуляции принадлежит ковалентной модификации структуры.

Гликогенфофорилаза представляет гомодимер с молекулярной массой 97 кДа. В образовании активного центра участвуют обе субъединицы. Важную роль в катализе фосфоролиза гликогена играет фосфопиридоксаль, который ковалентно связан с лизином активного центра.

Гликоген в печени и мышцах используется по-разному, и это сказывается на принципах регуляции активности фосфорилазы в этих органах. Мышечная фосфорилаза может находиться в двух формах фосфорилированной (R-форма, фосфорилаза а) и дефосфорилированной (Т-форма, фосфорилаза b). Переход одной формы в другую катализируется ферментом киназой фосфорилазы, которая фосфорилирует серин фосфорилазы. В покоящейся мышце преобладает фосфорилаза b.

Аллостерические регуляторы мышечной фосфорилазы АМФ и АТФ. Они связываются со специальным нуклеотидсвязывающим центром. Связывание с АМФ переводит фосфорилазу b в активную R-конформацию, а с АТФ – в Т-конформацию. Глюкозо-6-фосфат также стабилизирует Т-конформацию. Печеночная фосфорилаза не чувствительна к действию АМФ, но активность фосфорилазы а ингибируется глюкозой, что важно при регуляции уровня сахара в крови, источником которой служит гликоген печени.

Гликогенсинтаза также может находится в двух конформационных состояниях: гликогенсинтаза b –неактивная, ингибируется по аллостерическому механизму АТФ,АДФ, и гликогенсинтаза а –активная, активируется глюкозо-6-фосфатом.

Ковалентная модификация ведущих ферментов обмена гликогена выражается в цикле “фосфорилирование-дефосфориилрование”. Эти процессы катализируются специальными протеинкиназами, которые составляют часть каскадных механизмов действия гормонов на клетки.

Фосфорилирование гликогенфосфорилазы происходит при участии киназы фосфорилазы. Это сложный фермент с молекулярной массой 1200 кДа, состоящий из четырех типов субъединиц:

- 4  субъединицы - каталитические субъединицы;

- 4 субъединицы – регуляторные субъединицы, фосфорилируются протеинкиназой А и при этом активируются;

- 4  субъединицы и

- 4субъединицы представлены кальмодулином – белком, связывающим Ca²⁺и активирующим данную киназу.

Такое строение фермента показывает, что киназа фосфорилазы является ферментом, активность которого изменяется под влиянием вторичных посредников, образующихся в каскадных механизмах усиления нескольких гормонов (инсулина, адреналина и глюкагона).

Дефосфорилирование гликогенфосфорилазы и киназы фосфорилазы катализируется фосфопротеинфосфатазой 1, которая переводит эти ферменты в неактивное (напряженное) состяние. Фосфопротеинфосфатаза 1 состоит из трех субъединиц:

- каталитической субъединицы;

- G1-субъединицы, которая связывает гликоген и

- ингибитора 1, который в фосфорилированной форме тормозит активность протеинфосфатазы.

Фосфорилирование гликогенсинтазы вызывает ее ингибирование и катализируется рядом протеинкиназ, связанных с каскадами действия гормонов: кальмодулинзависимой протеинкиназой, протеинкиназой С, киназой-3 гликогенсинтазы.

Адреналин и глюкагон, активируя аденилатциклазу, способствуют образованию цАМФ, который запускает “каскадный” механизм фосфорилирования ферментов распада и синтеза гликогена. В результате фосфорилирования образуется фосфорилированная, т.е. активная гликогенфосфорилаза и фосфорилированная, т.е. неактивная гликогенсинтаза. В этих условиях будет осуществляться распад гликогена.

Напротив, под действием инсулина, включающего механизм дефосфорилирования ключевых ферментов, появятся дефосфорилированная, т.е. неактивная гликогенфосфорилаза, и дефосфорилированная, т.е. активная, гликогенсинтаза. В этих условиях будет происходить синтез гликогена.

Активность обоих ключевых ферментов синтеза и распада гликогена в печени регулируется также Са⁺⁺ – выход кальция из внутриклеточных депо в цитозоль клетки контролируется инозитолтрифосфатом, который освобождается фосфолипазой С при распаде входящего в состав мембраны фосфатидилинозитол пирофосфата.

Восстановительный путь обмена глюкозы

Нефосфорилированная глюкоза используется некоторыми клетками в востановительном пути ее обмена. Данный путь характерен для интимы сосудистой стенки, хрусталика глаза, шванновских клеток нервной ткани. В этом процессе участвуют два фермента. Альдозоредуктаза восстанавливает глюкозу в сорбитол, который затем окисляется дегидрогеназой во фруктозу. Сорбитол отличается высокой гидрофильностью и при накоплении может служить причиной повышения осмотического давления.

Длительная гипергликемия способствует повышению скорости образования сорбитола в хрусталике глаза. Увеличение осмотического давления наряду с неферментативным гликозилированием белков хрусталика способствует развитию катаракты. Накопление в тех же условиях сорбитола в эндотелиальных клетках вызывает их набухание и нарушение микроциркуляции и трофики тканей.

NB! Глюкоза может окисляться в трех разных участках.

Помимо использования глюкозы для синтеза гликогена и образования других гексоз (галактозы и фруктозы), фосфорилированная глюкоза может окисляться по трем основным направлениям:

1. Окисление глюкозы в дихотомическом пути, протекающем как в анаэробных (гликолиз), так и аэробных условиях (в этом пути “туловище” глюкозы расщепляется пополам – дихотомия).

2. Окисление глюкозы и последующее отщепление первого углеродного атома глюкозы в апотомическом пути (apex - верхушка). Этот путь называется также пентозофосфатным.

3. Окисление глюкозы и последующее отщепление шестого углеродного атома глюкозы – глюкуроновый путь.

NB! Дихотомический путь окисления глюкозы – основной путь получения энергии в клетке

Дихотомический путь – это окислительный распад молекулы глюкозы, при котором ее углеродный скелет делится пополам с образованием двух триоз. В реакциях данного пути энергию можно получить двумя способами:

1. Путем анаэробного (при отсутствии кислорода) распада глюкозы до молочной кислоты. Этот процесс называется гликолизом. Суммарное уравнение гликолиза:

Глюкоза 2 лактат + 134 кДж.

Приблизительно половина этой энергии расходуется на образование двух молекул АТФ, остальная энергия рассеивается в виде тепла .

2. Путем аэробного распада глюкозы до углекислого газа и воды. Суммарное уравнение:

Глюкоза + 6О₂ 6СО₂ + 6Н₂О + 2850 кДж.

При этом 60 % образующейся энергии депонируется в виде АТФ.

Таким образом, аэробный путь имеет несомненное энергетическое превосходство перед гликолизом.

Аэробный распад глюкозы осуществляется подавляющим большинством тканей нашего организма. Гликолиз – единственный путь энергообеспеченности эритроцитов. Мышцы используют гликолиз в случаях, когда потребление ими кислорода при нагрузках превышает его поступление. Гликолиз, протекающий даже в аэробных условиях (в норме он в присутствии кислорода тормозится), - характерная особенность злокачественных клеток. Раковые опухоли являются своеобразной ”ловушкой” глюкозы в организме. Объясняется это тем, что находящиеся в условиях крайне низкого снабжения кислородом злокачественные клетки вынуждены усиленно потреблять глюкозу, чтобы выработать необходимое для их бурной жизнедеятельности количество энергии.