Предложен новый подход для синтеза пирролов [31], который основывается на окислительных свободно-радикальных реакциях производных β-аминокоричной кислоты (21). В этом случае при окислении енаминов церий (IV) тетра-n-бутиламмония нитратом (TBACN) образуются иминные радикалы, которые присоединяются к двойной С–С связи исходного соединения, давая замещенные пирролы (22) с высоким выходом (~87%).
При взаимодействии карбонильного соединения с амином и нитроалкеном в расплаве аммонийной соли получали алкилзамещенные пирролы (23) (~56%). Ни катализаторы, ни органические растворители для этой реакции не требовались.[32]
Реакция енаминов олова (IV) (24) и α-галоальдегидов дает 2,4-дизамещенные пирролы (25) с высоким выходом (~75%) при комнатной температуре, даже в водных условиях [33]. Если проводить реакцию с 2-бромоацетофеноном, то в результате образуются 3,4-дизамещенные пирролы (~64%).
Был осуществлен синтез некоторых новых пирроло[3,4-b]пирролов (28) путем внутримолекулярного циклоприсоединения алкениламиноальдегидов (27) с разнообразными вторичными аминокислотами [34]. Интересно, что во всех случаях происходило образование цис продукта. Конденсация проходила в условиях реакции Дина-Старка в толуоле с высокими выходами (~78%).
Такая же реакция была проведена с N-арилглицинами. В итоге были получены цис продукты с высоким выходом (~75%).
Полифункциональные пирролы (30) можно получить в реакции N-ацетилглицина (29) с реагентами Вильсмеера (ДМФА+ POCl3) с выходом (~89-97%) [35].
Реакция 3,4-диацетил-3-гексен-2,5-диона (31) с алкил или арил первичными аминами дает замещенный пиррол (32) с хорошим выходом (~67%) [36].
При взаимодействии алкилизоцианидов (34) и бензилиден-1,3-дикетонов (33) в результате циклоприсоединения образуется замещенный пиррол (~45%) [37].
Реакции замещенных пирролов
Пиррол относится к электроноизбыточным гетероциклам. Молекула его планарная и ароматичная, а атом азота выступает донором электронов и подает свои электроны в систему, вызывая тем самым увеличение электронной плотности на всем ароматическом кольце пиррола. Реакции обычно проходят по α-положениям, что связано с устойчивостью, образующегося σ-комплекса. При занятых положениях реакция возможна и по β-положениям. Реакции пирролов хорошо известны и подробно описаны в литературе [12]. В данной части литературного обзора приведены новые синтезы, изучение которых проводилось в последнее время.
Реакции электрофильного замещения наиболее характерны для пирролов и большинства его простых производных.
6-Метил-5,6-дигидроиндолизин (35) и 2- или 3-этилпроизводные были получены реакцией электрофильного ароматического замещения из 1-(2-метил-2-пропенил) пирролов. Данный синтез проходит в три шага – гидроформилирование, циклизация, дегидратация. Происходит замещение атома углерода карбонильной группы в α-положение пиррола с образованием шестичленного кольца, что является ключевым моментом в этом процессе.
Реакция проходит в мягких условиях, даже без присутствия кислот Льюиса и выход составляет 53% [38].
Также может происходить присоединение пиррола (36) с N-Tos имином в присутствии Cu(OTf)2 давая пирролосульфамиды (37) с высоким выходом (~70-85%). Присоединение происходит региоселективно по второму положению пиррольного кольца. Данная реакция проста в проведении и не требует безводных условий [39].
Обработка N-алкил-N-аллил-пирроло-2-карбоксамидов (38) каталитическим количеством производных соединений палладия дает региоселективную внутримолекулярную циклизацию с образованием бициклических пиррольных структур. Наиболее вероятна реакция по 1- и 3-положению пиррольного кольца.
Реакция начиналась с окисления и далее с циклизацией по третьему атому углерода пиррольного кольца. В результате получались две изомерные пирролопиридиновые структуры с разными выходами (30 и 35%), которые были выделены. В роли катализатора использовали производные соединения Pd (II). Были проведены реакции с различными субстратами алкил-аллиламинов [40].
2-Формилпиррол (40) может быть пронитрован ацетилнитратом при -40˚С, давая 4- и 5-нитросоединения с общим выходом 71% [42].
Синтез N,N'-дизамещенных дикетопирролопирролов (DPP) (41) проводится в три этапа. На первом происходит взаимодействие этил-2-арил-4,5-дигидро-5-оксопиррол-3-карбоксилата со сложными эфирами или ангидридами в присутствии сильного основания, давая 4-ацил производные, существующие в виде E- или Z-енолов. Следующий шаг заключается в циклизации полученных соединений в растворе при температуре выше 200˚ с образованием 3,6-дизамещенных 1Н-фуро[3,4-с]пирролодионов, которые на заключительном этапе после защиты атома азота пиррольного кольца, реагируют с первичными аминами превращаясь в производные дикетопирролопирролов. Выход конечного продукта составляет 73% [4]
В эту же реакцию могут вступать и неароматические нитрилы, давая новые циклопента[с]пиррол производные (42) (69%). Полученные продукты имеют насыщенную окраску и используются как пигменты. Схема механизма реакции выглядит следующим образом [5].
Реакции нуклеофильного замещения пирролов мало изучены для пирролов, но не менее интересны для исследователя, чем другие типы реакций.
При взаимодействии 3-карбодитиопирролов (43) с СН-кислотами (цианоацетамидом, цианоацетатом) в системе KOH-ДМСО происходит образование функциональных 3-винилпирролов (44), таких как 3(1-алкилтио-2-циано-2-Х-этенил)пиррол (Х =CN, CONH2, CO2Et), при этом важным моментом является то, что замещение происходит не по пиррольному кольцу, положения которого заняты, а по функциональной группе заместителя с выходом 28-58% [43].
Предложен новый метод [44] алкилирования пирролов с такими соединениями, как аллилбромид, кротилбромид в присутствии металлического цинка в тетрагидрофуране, в результате которого получаются соответствующие 3- и 2-алкилпирролы (45), и его производные с хорошим выходом (~56-70%).
Зайцев и соавторы в своей работе [35] изучали региоселективность полифункциональных пирролов в реакциях с нуклеофилами. Исходным соединением для исследования являлся 3,5-дихлоро-1Н-пиррол-2,4-дикарбальдегид (46), который вступает в конденсацию с вторичными аминами, давая метилензамещенные пирролы, а его N-алкил производные путем нуклеофильного замещения по пятому положению дают 5-замещенные пиролы.
Выбранный замещенный пиррол имеет несколько электрофильных центров, таким образом, он может давать ряд продуктов в реакции с нуклеофилами. Особый интерес представляют различия в реакционной способности альдегидных групп во втором и четвертом положениях, что объясняется образованием водородной связи между альдегидной группой и атомом водорода при азоте. Не менее интересны и различие в электрофильности третьего и пятого положений, которое оговаривается действием индуктивного эффекта атома азота на пятое положение, а атом углерода ведет себя как β-углерод в енамине.
Реакция исходного пиррола с морфолином или пиперидином в этаноле при комнатной температуре дает чистые кристаллические продукты, такие как 3,5-дихлоро-2-(1’-пиперидинилметилен)-2Н-пиррол-4-карбальдегид (48) и 3,5-дихлоро-2-(1’-морфолинилметилен)-2Н-пиррол-4-карбальдегид (47) с хорошим выходом (~44-62%).
X = CH2 (62%)
X = O (44%) (48)
Присутствие слабокислого протона N-H группы в пирроле не позволяет провести нуклеофильное замещение Cl группы вторичными аминами, если прежде не проалкилировать пиррол в сухом ДМФА, используя метилйодид или этилбромид как среду, что в результате дает новые производные (49) с высоким выходом (~89-97%).
R = Me, Et, CH2C6H4NO2-2
N-метил и N-этил производные (49) выбрали для дальнейшего исследования реакций нуклеофильного замещения с тиоэтанолом, пиперидином, пирролидином, морфолином и диэтиламином. Реакции с вышеперечисленными реагентами дали продукты замещения по пятому положению в пирроле (~43-86%).
R = Me, Et, CH2C6H4NO2-2
X = EtS, NEt2, 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, 1-морфолинил
В реакциях пиррола (49) с морфолином в более жестких условиях (78˚ и 70 часов) происходит образование дизамещенных производных (50) с выходом 21%.
Для получения расширенных порфириновых систем важнейшими интермедиатами являются продукты окисления пирролов по α-положениям.
В литературе описаны способы получения диформилпирролов с помощью церийаммоний нитрата [45] и смеси тетраацетата свинца с диоксидом свинца [46].
В работе Г. Вассермана пирролы подвергаются окислению синглетным кислородом [47]. Трет-бутиловый эфир 3-метокси-2-пирролокарбоксильной кислоты окисляется синглетным кислородом, образуя промежуточный продукт – имино гидропероксид, который может вступать в реакции с различными нуклеофилами давая 5-замещенные пирролы (~56%). Имея сильные нуклеофилы по пятому положению, пиррол может присоединять мало реакционноспособный гидропероксид в результате чего получаются бипиррольные продукты (51).
Сопряженные системы на основе пиррола, например дикетопирролпирролы (DPP) нашли широкое применение в различных областях науки и промышленности (Лит. обзор стр. 22).
Возможны два подхода к синтезу конденсированных пиррольных соединений, а именно к получению пирролотиазолов. В основе первого подхода лежит образование на основе пиррола тиазольного гетероцикла, а второго – построение пиррольного гетероцикла на основе тиазолольного кольца. Последний подход широко используется для получения расширенных пирролов, интермедиатов в синтезе расширенных порфиринов. В одной из последних работ Лаша расширенные пирролы получали реакцией Бартона-Зарда [9]. Мирашима и соавторы разработали синтез пирролобензотиадиазолов реакцией изоцианацетата и нитробензотиадиазола в присутствии сильного основания [10].