З метою краще проілюструвати переваги нашого методу, а також дослідити та висвітлити межі його застосування по карбонільній компоненті нижче наведено невеликий сет з 48 похідних на основі сполуки 19(20) та різноманітних альдегідів 1(1-48). (Схема 8)
Слід зауважити, що реакція утворення бензиліденових похідних за нашим методом відбувається стереоселективно з утворенням виключно транс-ізомеру по відношенню до ймовірного місця силілювання метилен активної сполуки.
Утворення сполук з такою конфігурацією, літературні дані та отримані нами результати наштовхнули на думку про наступну схему перебігу процесу. (Схема 9).
Розширюючи межі застосування нашого підходу в бік використання “нетрадиційних” субстратів в якості метилен активних сполук ми спробували ввести в реакцію Кневенагеля 2-оксиметилбензтіазол 21(1). Виявилося, що ця сполука досить легко реагувала з альдегідами 1 з отриманням відповідних бензтіазолілбензилкетонів 22 з майже кількісними виходами. (Схема 10)
Отримавши такі оптимістичні результати ми вирішили спробувати в цій реакції інші 2-оксиметилгетероцикли 21(2-9). (Схема 11)
При переході до найближчих аналогів 21(2,3) очікувані гетарилбензилкетони 22 утворювалися у кількостях 21% та 44% відповідно, а основними продуктами виявилися гетарилхлорвінільні похідні 23. Аналогічна ситуація була і зі сполуками 21(5,7-9), причому, в разі 21(5), 2-хінолілбензилкетон 22{1(1)-21(5)} виявився основним продуктом реакції (81%), що дозволило отримати цю сполуку в чистому вигляді. В разі використання 21(6) в реакційній суміші окрім продуктів типу 22 та 23 ми фіксували утворення сполуки 24, що є продуктом конденсації 22 з іще однією молекулою альдегіду.
Ці результати дозволили нам ввести в конденсацію Кневенагеля цілий ряд відповідних хлорметильних похідних гетероциклів, взаємодія яких з альдегідами приводила до утворення виключно сполук типу 24. Також була розроблена методика синтезу хлорвінільних похідних 24 виходячи з тозилатів відповідних 2-оксиметиленпохідних 27, вивчена можливість використання TMSBr та TMSI в цій реакції, а також використання F замість OTos в якості нуклеофугу. (Схема 12)
Слід зауважити, що дана реакція також відбувається стереоселективно з утворенням транс-продуктів.
Використання триметилхлорсилану в реакціях т-аміноефекту.
При вивченні меж застосування реакції Кневенагеля по альдегідам нами було помічено, що використання орто-диалкіламіноальдегідів 29 з найбільш активними СН-кислотними субстратами 2, 4, веде до утворення суміші бензиліденового продукту типу 30 та продукту циклізації шляхом Т-аміноефекту типу 31. Оптимальні умови для отримання виключно поліциклічних продуктів типу 31 були нами винайдені: нагрівання реакційної суміші в pressure tube в DMF в присутності 3-х еквівалентів Me3SiCl при 100 оС протягом 10 годин. (Схема 13)
Маючи зручну методику проведення Т-реакції за допомогою ТМСХ, ми вирішили визначити межі застосування нашого методу. Для цієї мети в якості вихідних альдегідів ми вирішили використати орто-N-диалкіламінозаміщені бензальдегіди 29(1-4), 4-піразолкарбальдегіди 29(5,6) та 3-хінолінкарбальдегіди 29(7,8). (Малюнок 3)
З іншого боку в якості метилен активних компонент нами були досліджені різноманітні заміщені ацетонітрили 2,4 (Малюнок 4) та циклічні СН-кислотні сполуки 12. (Малюнок 5).
Внаслідок реакції сполуки 2(15-17), 4(1-4,6,7,9,11,15,16),12(1-6,17,18,21-23) утворюють поліциклічні продукти 31 з 75-95% виходами, причому утворення бензиліденових похідних в даному випадку не відбувається. Отримана синтетична процедура дозволила розширити межі Т-ефекту порівняно з відомими раніше методами його активації. Так нам вперше вдалося провести Т-гетероциклізацію з речовинами 4(3,11,16), також вперше вдалося використати в ній N-незаміщений ціанметилбензімідазол 4(2). Зручність та можливість проведення як one-pot Т-реакції в присутності ТМСХ дозволила використати її з монозаміщеними тіобарбітуровими кислотами 12(18), гомофталімідами 12(21,22) та піразолонами 12(23), отримання відповідних бензиліденових похідних яких дуже ускладнене.
Слід зауважити, що реакція відбувається стереоселективно з утворенням сполук з аналогічною конфігурацією до описаних раніше.
Дуже цікавою виглядала спроба використання TMSCl для Т-реакції орто-N-диалкіламіноанілів з альдегідами. (Схема 15)
Оптимальною методикою для проведення реакції в даному випадку виявилося: 2-ох годинне нагрівання суміші орто-N-диалкіламіноаніліну 38 з альдегідом 1 в Py в присутності 3-х еквівалентів Me3SiCl. На нашу думку основною перевагою Py порівняно з іншими розчинниками є найбільш повне та швидке зв’язування HCl, що утворюється при конденсуючій дії ТМСХ. Також слід зауважити, що при використанні в якості диалкіламіногрупи 6-ти членних циклічних амінів (піпіридин 38(7), морфолін 38(8)) Т-ефекту не відбувається та утворюються звичайні азометини 40.
Триметилхлорсилан – конденсуючий реагент в реакціях гетероциклізації карбонільних сполук з амінами, що містять в орто-положенні аміно-, тіо- або гідроксигрупу.
Нами була розроблена препаративна методика синтезу бензімідазолів виходячи з альдегідів 1 (Малюнок 6) та орто-фенілендиамінів 43 (Малюнок 7) придатна для паралельного синтезу комбінаторних бібліотек.
Оптимальні реакційні умови – нагрівання вихідних речовин у співвідношенні 1:1 в розчині DMF протягом 2-х годин на водяній бані в присутності 2-х еквівалентів ТМСХ – ведуть до утворення цільових бензімідазолів 46 з високими препаративними виходами. (Схема 16)
Визначивши умови та розробивши зручну та просту процедуру для синтезу бензімідазолів, було вирішено ввести замість орто-фенілендиамів 43 орто-тіо- (48) та орто-гідроксианіліни (49). (Схема 17)
Виявилося, що орто-тіоаніліни 48 ведуть себе в нашій системі повністю аналогічно до орто-фенілендиамінів 43. Навпаки, орто-гідрокси-аніліни 49 взагалі не утворюють бензоксазолів 51, реакція зупиняється на стадії утворення азометинів 52 і не йде далі ні при більш тривалому нагріванні, ні при спробі її проведення за більш жорстких умов.
Розроблений вище підхід був нами використаний для синтезу інших сполук, що містили у своєму складі імідазольний фрагмент. (Схема 18)
За нашим методом вперше було синтезовано бібліотеку N-заміщених ксантинів 60 виходячи з альдегідів 1 і моно N-заміщених диаміноурацилів 59.
ВИСНОВКИ
Розроблена нова методологія використання Me3SiCl, як конденсуючого агенту для активації карбонільних сполук, придатна до використання в паралельному синтезі для отримання комбінаторних бібліотек.
Винайдені технологічні можливості використання TMSCl при підвищеній температурі (до 100 єС), завдяки чому вдалося значно розширити коло субстратів, що можуть активуватися цим реагентом.
Розроблена методика для проведення реакції Кневенагеля в системі DMF/TMSCl з достатньо широкими межами застосування як по альдегідам, так і по метилен активним сполукам придатна до використання в паралельному синтезі.
Розроблена нова методика отримання гетарилбензилкетонів, що є дуже важкодуступними речовинами за іншими шляхами. При її використанні синтезована ціла низка раніше невідомих представників цього класу сполук.
Розроблена нова методика отримання гетарилгалоїдвінілів, що виявилася придатною для паралельного синтезу та дозволила синтезувати бібліотеку нових представників цього класу сполук.
Розроблена принципово нова одностадійна процедура для проведення реакцій з Т-аміноефектом на основі орто-диалкіламіноальдегідів. Визначені межі її використання та синтезована бібліотека нових представників цього класу сполук.
Розроблена одностадійна процедура синтезу 1,2-анельованих тетрагі-дрохінолін-3-карбонових кислот та їх гетероциклічних аналогів, більшість з яких виявилися новими класами сполук такого типу.
Розроблена принципово нова одностадійна процедура для проведення реакцій з Т-аміноефектом на основі орто-диалкіламіноанілів. Визначені межі її використання та синтезована бібліотека нових представників цього класу сполук.
Розроблено нові умови для проведення паралельного синтезу бензімідазолів, виходячи з альдегідів та орто-фенілендиамінів, значно розширені межі застосування цієї реакції, що дозволило використовувати в ній в якості субстратів гетероциклічні аналоги фенілендиамінів та привело до отримання бібліотек пуринів та ксантинів.
СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ
1. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Tverdokhlebov A.V., Tolmachev A.A. 2-Benzothiazolemethanol As Precursor Of 2-Aryl-1-(2-benzo-thiazolyl)-1-ethanones // Synth. Commun., 2004; 34, 1483-1487. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних речовин, інтерпретація спектральних даних).
2. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. Synthesis of Fused Imidazoles and Benzothiazoles from (Hetero)Aromatic ortho-Diamines or ortho-Aminothiophenol and Aldehydes Promoted by Chlorotrimethylsilane // Synthesis, 2006, 21, 3715-3726. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, розробка синтетичної процедури, синтез описаних речовин, інтерпретація спектральних даних, визначення меж застосування).
3. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Shivanyuk A.N., Tolmachev A.A. A One-pot Fusion of Nitrogen Containing Heterocycles // Synthesis, 2007, 18, 2872-2886. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних сполук та інтерпретація спектральних даних, формулювання висновків).
4. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Shivanyuk A.N., Tolmachev A. A. One-Pot Synthesis of 2,3-Dihydro-1H-benzimidazoles // J. Org. Chem., 2007, 19, 7417-7419. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних сполук та інтерпретація спектральних даних, формулювання висновків).
5. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. Chlorotrimethylsilane-Mediated Synthesis of 2-Aryl-1-chloro-1-heteroarylalkenes // Synthesis, 2007, 20, 3163-3170. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних сполук та інтерпретація спектральних даних, формулювання висновків).
6. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Pipko S.E., Shivanyuk A.N., Tolmachev A.A. Combinatorial Knoevenagel Reactions // J. Сomb. Сhem., 2007, 9, 1073-1078. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних сполук та інтерпретація спектральних даних, формулювання висновків).