Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були представлені і доповідались на національних та міжнародних конференціях: ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження акад. О.В. Богатського (м. Одеса, 20-24 вересня 2004 р.); Міжнародна конференція з хімії гетероциклічних сполук, присвячена 90-річчю з дня народження проф. А.Н. Коста “КОСТ-2005” (м. Москва, Росія, 17-21 жовтня 2005 р.); International Symposium on Chemistry, Biology & Medicine CBM-06 (м. Пафос, Кіпр, 28 травня - 01 червня, 2006 р.); International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2006 (м. Харків, 2-6 жовтня, 2006 р.), 4th International Chemistry Conference Toulouse-Kiev (м. Тулуза, Франція, 6-8 червня 2007 р.).
Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 6 статей у провідних міжнародних журналах та 8 тез доповідей на конференціях, а також отриманий 1 патент Украіни.
Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 265 сторінках і складається з вступу, п’яти розділів, висновку, переліку використаних джерел (292 найменування) та 6 додатків, містить 14 малюнків, 123 схеми та 23 таблиці. Перший розділ (літературний огляд) присвячений використанню органічних похідних кремнію в якості конденсуючих реагентів для активації карбонільної групи в різноманітних реакціях конденсації та гетероциклізації. В другому розділі розглядається використання триметилсилілхлориду (ТМСХ) в якості конденсуючого та водовіднімаючого реагенту в реакції Кневенагеля. В третьому розділі описуються реакції Т-аміноефекту, що мають місце при використанні в реакції Кневенагеля орто-диалкіламіноальдегедів, а також орто-диалкіламіноанілінів в реакції утворення азометинів. Предметом четвертого розділу є вивчення ролі Me3SiCl в реакції утворення бензімідазолів та їх гетероциклічних аналогів при взаємодії альдегідів з відповідними орто-диамінами. П’ятий розділ є експериментальною частиною дисертаційної роботи.
Основний зміст роботи
Карбонільні сполуки, зокрема альдегіди та кетони, є одним з найважливіших класів органічних сполук, що привертають до себе постійну увагу хіміків завдяки широкому використанню в органічному синтезі. Переважна більшість реакцій цих сполук за участю карбонільної функції (конденсація Кневенагеля, утворення азометинів, різноманітні гетероциклізації та інше) відбувається з виділенням води. Саме тому одним з провідних завдань, що постає при вивченні цього типу реакцій, завжди був пошук реагентів, які поруч зі своєю каталітичною активністю були б здатні акцептувати воду.
Усе різноманіття відомих на сьогодні умов та методів не в змозі задовольнити зростаючі потреби сучасної фармацевтичної та біологічної хімії, що виникли після появи HTS скрінінгу. Лише за останні роки була винайдена ціла низка конденсуючих реагентів та систем, що придатні для використання в реакціях альдегідів та кетонів по карбонільній функції: Al2O3, MgO, TiCl4, Ксонотліт(Xonotlite)/трет-бутоксид, катіонообмінні цеоліти, алкіловмісний MCM-41, SiO2 тощо. Аналізуючи ці роботи, а також потреби паралельного синтезу в швидкому та зручному отриманні комбінаторних бібліотек, що містять велику кількість різноманітних структур, можна сформулювати сучасні критерії що до пошуку нових конденсуючих реагентів:
– стійкість до дії повітря за нормальних умов та стійкість протягом часу;
– легка доступність;
– широкі межі застосування;
– можливість використання в суміші з органічними розчинниками та іншими реагентами;
– висока активність за нормальних умов та можливість використання при підвищеній температурі;
– проста та зручна синтетична процедура застосування;
– висока хемоселективність та ступінь конверсії процесу;
– зручна процедура відділення надлишків реагенту та продуктів його розкладу від цільових сполук.
В якості реагенту, що задовольняв багатьом з наведених вище критеріїв та виглядав досить перспективним для використання в реакціях конденсації альдегідів і кетонів по карбонільній групі в паралельному синтезі, нами був обраний триметилсилілхлорид (ТМСХ, TMSCl).
Триметилхлорсилан – конденсуючий реагент в реакції кневенагеля.
Конденсація Кневенагеля на сьогоднішній день є загальновідомою та широковживаною в органічному синтезі реакцією формування С-С зв’язку завдяки достатньо широкому колу речовин, що можуть бути використані як субстрати у ній, та різноманітному спектру застосування сполук, що є її продуктами.
На першому етапі досліджень нами була розроблена препаративна методика для проведення цієї реакції. Для цього було оптимізовано розчинник, молярне співвідношення реагентів, час та температуру проведення реакції, що дозволило довести виходи цільових бензиліденових сполук до кількісних. Оптимальними умовами для проведення конденсації Кневенагеля з використанням TMSCl, як конденсуючого та водовіднімаючого агенту на тестовій суміші бензальдегіду 1(1) та малодинітрилу 2(1) (або етилового естеру ціаноцтової кислоти 2(2)) виявилося: нагрівання відповідного альдегіду з метилен активною компонентою у співвідношенні 1:1 при 100 єС в розчині DMF протягом 1-ї години в pressure tube, або при кімнатній температурі протягом 4 годин. Наступним кроком було встановлення меж застосування реакції по метилен активним компонентам та вивчення впливу останніх на умови проведення реакції. Для цього нами були обрані 3 модельні альдегіди: PhCHO (1(1)), p-MeO-C6H4CHO (1(2)), p-Cl-C6H4CHO (1(3)).
При переході від малонодинітрилу 2(1) та етилового естеру ціаноцтової кислоти 2(2) до амідів ціаноцтової кислоти 2(3-10) має місце чітка залежність реакційної здатності від кількості замісників при атомі азоту амідної групи. Так, у разі N- не заміщеного 2(3) та моно N-заміщених 2(4-9) амідів, утворення відповідних продуктів 3{1(1-3)-2(3-9)} відбувається майже з кількісними виходами. Використання N,N-дизаміщених амідів ціаноцтової кислоти 2(10) веде до значного зменшення ступеню конверсії вихідних компонентів в цільовий продукт, а заміна однієї нітрильної групи в малонодинітрилі на карбонільну 2(11-13) або сульфонову 2(14,15) практично не впливає на виходи та не потребує змін в процедурі. (Схема 1)
Наступним кроком дослідження було розширення нашої процедури на отримання бензиліденових похідних гетарилацетонітрилів 4(1-12) та фенілацетонітрилів 4(13,14). (Схема 2)
Поведінка гетарилацетонітрилів виявилася цілком аналогічною до попередніх сполук, а ось фенілацетонітрил 4(13) не реагував з альдегідами ні при кімнатній температурі, ні при багаточасовому нагріванні при 100°С. Збільшивши СН-кислотність фенілацетонітрилу за рахунок введення NO2-групи в бензенове кільце (4(14)), нам вдалося провести конденсацію з альдегідами, однак навіть у цьому випадку конверсія вихідних реагентів не перевищувала 75%.
Продовжуючи пошук границь застосування нашої синтетичної процедури ми дослідили аміди ацетооцтової 6(1,2) та диаміди малонової 8(1-3) кислот. (Схема 3)
Поведінка 6(1,2) подібна до амідів ціаноцтової кислоти 2, однак вони виявилися нестійкими до нагрівання за наших умов, що дозволяло проводити конденсацію лише при кімнатній температурі. При цьому залежність ступеня конверсії від кількості замісників біля атому азоту для 6 повністю збігалася з аналогічною для 2. Перехід до диамідів малонової кислоти 8(1-3) найбільш ярко проілюстрував цю залежність. Так, у випадку сполук 8(1,2), продукти 9{1(1-3)-8(1,2)} були синтезовані нами з високими виходами, а у випадку диаміду піролідину 8(3) 24 годинне нагрівання реакційної суміші за аналогічних умов не приводить до утворення навіть слідових кількостей бензиліденового похідного.
Використання в даній реакції ацилпіруватів 10(1-3) веде до внутрішньо молекулярної циклізації з утворенням продуктів 11. (Схема 4)
Ще одними “класичними” об’єктами в конденсації Кневенагеля є (тіо)барбітурові кислоти 12(1-3) та інші циклічні дикетони 12(4-6) та їх гетероциклічні аналоги 12(7-16). Відомо, що основною проблемою при синтезі бензиліденових похідних такого роду субстратів є можливість конденсації 2-х молекул останніх з однією молекулою альдегіду. Використання системи Me3SiCl/DMF при температурі не вище 25єС дозволило нам селективно отримати бензиліденові похідні 13 для усіх типів субстратів за виключенням циклічних 1,3-дикетонів 12(4,5) та піразолону 12(12), для яких нам так і не вдалося підібрати умови переважного утворення одного з продуктів. (Схема 5)
Циклічні кетони, що містять дві рівноцінні СН-кислотні групи типу 15(1-4) утворюють біс-продукти 16.
При переході від метилен активних сполук, що містять СН-кислотну метиленову групу, до сполук з СН-кислотною метильною групою, типу ацетофенону 17(1) або його гетероциклічних аналогів 17(2,3), а також тетралону 17(4) та його аналогів 17(5,6) необхідно нагрівання протягом 6-10 годин в залежності від природи реагентів. (Схема 6)
Ще більш цікавими, з точки зору створення комбінаторних бібліотек, є метилгетероцикли з СН-кислотною метильною групою, оскільки стирени, що утворюються з них внаслідок реакції, знаходять найбільш широке застосування серед бензиліденових похідних. Слід зауважити, що на сьогоднішній день не існує загальної зручної процедури для синтезу цього класу сполук, що значно скорочує коло субстратів придатних до цього перетворення.
Використовуючи розроблену нами методику, були синтезовані стирени на основі сполук 19(1-19) за допомогою нагрівання реакційної суміші протягом 6-12 годин. Отримання стиренів зі сполук 19(20-32) потребує нагрівання на водяній бані протягом 20-25 годин, однак, внаслідок такого тривалого нагрівання, нам вдалося досягти майже кількісного утворення цільових продуктів. Слід зауважити, що отримання стиренів подібного типу за іншими методиками відбувається з низькими виходами та потребує достатньо жорстких умов, а стирени на основі сполук 19(28-32) взагалі отримані нами вперше. (Схема 7)