Фуросемид (стр. 1 из 2)

Министерство здравоохранения Украины

Днепропетровская государственная медицинская академия

Кафедра биологической, медицинской и фармацевтической химии

Курсовая работа

по медицинской химии

на тему: Фуросемид.

Выполнила:

студентка 5 курса

341 гр. клинической фармации

Вяткина Виктория.

Научный руководитель:

к. б. н., преп. Лянная О.Л.

Курсовая работа зачтена " " декабря 2008 года

Оценка

Подпись преподавателя

Днепропетровск, 2008

Фуросемид

(FUROSEMIDUM)

Furosemide

4-Хлор-5-аминосульфанил-N-(2`-фурилметил) - антранилатная кислота.

C12H11ClN2O5S

Фуросемид содержит не менее 98.5% и не более 101.0% 4-хлор-2-(фурфуриламино) - 5-сульфамоилбензойной кислоты, в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА.

Кристаллический порошок белого или почти белого цвета.

Растворимость.

Практически не растворимый в воде, растворимый в ацетоне, умеренно растворимый в 96% спирте, мало растворимый в эфире, практически не растворимый в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ.

Первая идентификация: В.

Вторая идентификация: А, С.

А.50 мг субстанции растворяют в растворе 4 г/л натрия гидрооксида и доводят объем раствора тем самым растворителем до 100 мл.1 мл полученного раствора доводят тем самым раствором 4 г/л натрия гидрооксида до объема 100 мл. Ультрафиолетовый спектр поглощения полученного раствора в области от 220 нм до 350 нм должен иметь три максимума, при таких длинах волн 228 нм, 270 нм и 333 нм. Отношение оптической плотности в максимуме при длине волны 270 нм к оптической плотности при длине волны 228 нм может быть от 0.52 до 0.57.

В. Инфракрасный спектр поглощения субстанции должен соответствовать спектру ФСЗ фуросемида.

С. Около 25 мг субстанции растворяют в 10 мл 96% спирте. К 5 мл полученного раствора прибавляют 10 мл воды. К 0.2 мл полученного раствора прибавляют 10 мл кислоты хлористоводородной разведенной и нагревают с обратным холодильником в течении 15 минут. Полученный раствор охлаждают, прибавляют 18 мл 1М раствора натрия гидрооксида и 1 мл раствора 5 г/л натрия нитрита, выдерживают в течении 3 минут, прибавляют 2 мл раствора 25 г/л кислоты сульфаминовой и перемешивают. Потом прибавляют 1 мл раствора 5 г/л нафтилэтилендиамина дигидрохлорида, появляется фиолетово-красное окрашивание.

ИСПЫТАНИЕ НА ЧИСТОТУ.

Сопутствующие примеси.

Определение проводят методом хроматографии. Растворы готовят непосредственно перед использованием и защищают от действия света.

Испытуемый раствор.

50.0 мг субстанции растворяют в подвижной фазе и доводят объем раствора подвижной фазой до 50.0 мл.

Раствор сравнения(а).

20.0 мг ФСЗ примеси А фуросемида растворяют в подвижной фазе и доводят объем раствора подвижной фазой до 20.0 мл.

Раствор сравнения(b).

1.0 мл испытуемого раствора и 1.0 мл раствора сравнения (а) доводят подвижной фазой до объема 20.0 мл.1.0 мл полученного раствора доводят до подвижной фазой до объема 20.0 мл.

Хроматографирование проводят на жидкостном хроматографе с УФ-детектором при таких условиях:

· колонка из нержавеющей стали размером 0.25 м х 4.6. мм, заполненная силикагелем октилсилильним для хроматографии Р с размером частиц 5 мкм;

· подвижная фаза: 0.2 г калия дигидрофосфата и 0.25 г цетримида растворяют в 70 мл воды, доводят рН раствора до 7.0 раствором аммиака и прибавляют 30 мл пропанова;

· скорость подвижной фазы 1мл/мин;

· детектирование при длине волны 238 нм.

Хроматографируют 20 мкл раствора сравнения(b). Чувствительность системы регулируют таким образом, чтобы высоты двух пиков полученных на хроматографе раствора сравнения(b), составляли не менее 20% шкалы регистрирующего устройства. Хроматографическая система считается пригодной, если коэффициент разделения первого пика и второго пика не мене 4.

Хроматографируют 20 мкл испытуемого раствора. Время хроматографирования должно бать в 3 раза більше времени удерживания фуросемида.

На хроматограмме испытуемого раствора площадь какого-либо пика, кроме основного, не должна превышать площадь первого пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0.25%); сумма площадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 2 площади первого пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0.5%). Не защитываются пики, площадь которых менше 0.1 площади первого пика на хроматограмме раствора сравнения(b).

Хлориды.

Не более 0.02%. К 0.5 г субстанции прибавляют смесь 0.2 мл кислоты азотной и 30 мл воды, встряхивают в течении 5 минут, выдерживают в течении 15 минут и фильтруют.15 мл полученного фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды.

Сульфаты.

Не более 0.3%. К 1.0 г субстанции прибавляют смесь 0.2 мл уксусной кислоты и 30 мл воды дистиллированной, встряхивают в течении 5 минут, выдерживают в течении 15 минут и фильтруют.15 мл полученного фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты.

Тяжелые металлы.

Не более 0.002%.1.0 г субстанции должен выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл эталонного раствора свинца.

Потеря в весе при высушивании.

Не более 0.5%.1.000 г субстанции сушат при температуре от 1000С до 1050С.

Сульфатная зола.

Не более 0.1%. Определение проводят с 1.0 г субстанции.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ.

0.250 г субстанции растворяют в 20 мл диметилформамида и титруют 0.1 М раствором натрия гидрооксида, используя как индикатор 0.2 мл раствора бромтимолового синего.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0.1 М натрия гидрооксида соответствует 33.07мг C12H11ClN2O5S.

Хранение.

В защищенном от света месте.

Получение.

Фуросемид получается довольно-таки простым синтезом, исходящем из 2,4-дихлорбензойной кислоты, которую последовательным взаимодействием с хлорсульфоновой кислотой и аммиаком переводят в 5-аминосульфонил-4,6-дихлорбензойную кислоту. Взаимодействие последней с фурфуриламином приводит к фуросемиду.

Синонимы:

Апо-Фуросемид; Диусемид; Дифурекс; Кинекс; Лазикс; Мифар; Ново-Семид; Тасек; Тасимайд; Урикс; Флорикс; Фрусемид; Фуроземикс; Фурон; Фурорезе; Фуросемид; Фуросемид-Дарница; Фуросемид Никомед; Фуросемид-Милве; Фуросемид-Н. С.; Фуросемид-ратиофарм; Фуросемид-Рос; Фуросемид-Тева; Фуросемид-Ферейн; Фурсемид.

Лекарственная форма:

гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь [для детей], раствор для внутривенного и внутримышечного введения, таблетки.

Фармакологическое действие:

"Петлевой" диуретик; вызывает быстро наступающий, сильный и кратковременный диурез. Обладает натрийуретическим и хлоруретическим эффектами, увеличивает выведение K+, Ca2+, Mg2+. Проникая в просвет почечного канальца в толстом сегменте восходящего колена петли Генле, блокирует реабсорбцию Na+ и Cl-. Вследствие увеличения выделения Na+ происходит вторичное (опосредованное осмотически связанной водой) усиленное выведение воды и увеличение секреции K+ в дистальной части почечного канальца. Одновременно увеличивается выведение Ca2+ и Mg2+. Обладает вторичными эффектами, обусловленными высвобождением внутрипочечных медиаторов и перераспределением внутрипочечного кровотока. На фоне курсового лечения не происходит ослабления эффекта. При СН быстро приводит к снижению преднагрузки на сердце посредством расширения крупных вен. Оказывает гипотензивное действие вследствие увеличения выведения NaCl и снижения реакции гладкой мускулатуры сосудов на вазоконстрикторные воздействия и в результате уменьшения ОЦК. Действие фуросемида после в/в введения наступает через 5-10 мин; после приема внутрь - через 30-60 мин, максимум действия - через 1-2 ч, продолжительность эффекта - 2-3 ч (при сниженной функции почек - до 8 ч). В период действия выведение Na+ значительно возрастает, однако после его прекращения скорость выведения уменьшается ниже исходного уровня (синдром "рикошета", или "отмены"). Феномен обусловлен резкой активацией ренин-ангиотензинового и др. антинатрийуретических нейрогуморальных звеньев регуляции в ответ на массивный диурез; стимулирует аргинин-вазопрессивную и симпатическую системы. Уменьшает уровень предсердного натрийуретического фактора в плазме, вызывает вазоконстрикцию. Вследствие феномена "рикошета" при приеме 1 раз в сутки может не оказать существенного влияния на суточное выведение Na+ и АД.

Фармакокинетика:

Абсорбция - высокая, TCmax при приеме внутрь - 1-2 ч, при в/в введении - 30 мин. Остальные фармакокинетические параметры при в/в введении и приеме внутрь совпадают. Биодоступность - 60-70%. Относительный объем распределения - 0.2 л/кг. Связь с белками плазмы - 98%. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием 4-хлор-5-сульфамоилантраниловой кислоты. Секретируется в просвет почечных канальцев через существующую в проксимальном отделе нефрона систему транспорта анионов. T1/2 - 0.5-1 ч. Выводится преимущественно (88%) почками в неизмененном виде и в виде метаболитов; с калом - 12%. Клиренс - 1.5-3 мл/мин/кг.

Показания:

· отечный синдром различного генеза (при хронической сердечной недостаточности IIБ-III стадий, циррозе печени - синдроме портальной гипертензии, отечно-асцитическом синдроме, нефротическом синдроме);

· почечная недостаточность, нефротический синдром, выраженная гипернатриемия, гиперкальциемия и гипермагниемия;

· острая левожелудочковая недостаточность (сердечная астма, отек легких);

· отек мозга;

· артериальная гипертония, в том числе некоторые формы гипертонического криза;

· форсированный диурез.

Режим дозирования:

В/в (редко в/м), парентеральное введение целесообразно осуществлять в тех случаях, когда нет возможности принимать его внутрь - в ургентных ситуациях либо при резко выраженном отечном синдроме. Отечный синдром: начальная доза - 40 мг. В/в введение проводят в течение 1-2 мин; при отсутствии диуретического ответа каждые 2 ч вводят в увеличенной на 50% дозе до достижения адекватного диуреза. Средняя суточная доза для в/в введения у детей - 0.5-1.5. мг/кг, максимальная - 6 мг/кг. Больным со сниженной клубочковой фильтрацией и низким диуретическим ответом назначают в больших дозах - 1-1.5. г. Максимальная разовая доза - 2 г. Внутрь, утром, до еды, средняя разовая начальная доза - 20-80 мг; при отсутствии диуретического ответа дозу увеличивают на 20-40 мг через каждые 6-8 ч до получения адекватного диуретического ответа. Разовая доза при необходимости может быть увеличена до 600 мг и более (требуется при снижении величины клубочковой фильтрации и гипопротеинемии). При артериальной гипертензии назначают 20-40 мг, при отсутствии достаточного снижения АД к лечению необходимо присоединить др. гипотензивные ЛС. При добавлении фуросемида к уже назначенным гипотензивным ЛС их доза должна быть уменьшена в 2 раза. Начальная разовая доза у детей составляет 2 мг/кг, максимальная - 6 мг/кг.