Производство синтетического пантотената кальция (витамина В3) (стр. 1 из 3)
ПРОИЗВОДСТВО СИНТЕТИЧЕСКОГО ПАНТОТЕНАТА КАЛЬЦИЯ (ВИТАМИНА В3)
СОДЕРЖАНИЕ
Введение
Физико-химические свойства витамина B3
Методы синтеза и выбор рационального метода производства
Перспективные пути синтеза витамина Д-(—)-пантолактона
Литература
ВВЕДЕНИЕ
Пантотеновая кислота (витамин В3) открыта Р. Вильямсом в 1933 г. Она была им охарактеризована как стимулятор роста дрожжей. Название свое витамин В3 получил от греческого термина "вездесущий", так как пантотеновая кислота была обнаружена почти во всех растительных и животных тканях. Хорошими источниками витамина В3 являются дрожжи, отруби риса, печень. В печени содержание пантотеновой кислоты составляет 10 мг в 1 кг. В 1939 г. было установлено, что цыплячий фактор и пантотеновая кислота идентичны. При недостатке пантотеновой кислоты цыплята заболевают пеллагрой; вследствие этого пантотеновая кислота вначале была названа цыплячьим фактором . Установлено, что добавление в рацион домашней птицы этого фактора приводит к значительному увеличению их массы и к повышению яйценоскости. В 1945—1947 гг. Липманом с сотрудниками был открыт коэнзим А (от слова ацетилирование), участвующий в ацетилировании холина в ацетил-холин и в других реакциях ацетилирования, причем было доказано, что зтот коэнзим содержит пантотеновую кислоту. Дальнейшее изучение показало, что в состав молекулы коэнзима А входят монофосфорный эфир пантотеновой кислоты, адениннуклеотид и 2-меркаптоэтиламин. Кофермент А также участвует в окислительном распаде жирных кислот и играет большую роль в образовании фосфолипидов. Пантотеновая кислота благоприятно влияет на водный обмен, на усвоение глюкозы. Имеется также указание на ее защитные действия при радиоактивном облучении. Таким образом, пантотеновая кислота имеет широкие перспективы применения в профилактической и клинической практике, а также в сельском хозяйстве. Суточная потребность человека в пантотеновой кислоте составляет 5—12 мг . При конденсации пантотеновой кислоты с b-меркаптоэтиламином образуется пантотетин, который в 100 раз активнее пантотеновой кислоты
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ВИТАМИНА В3
Пантотеновая кислота представляет собой производное b-аланина и пан-толактона (a-окси-b,b-диметил-g-бутиролактона).
Химическая формула пантотеновой кислоты
Пантотеновая кислота имеет один асимметрический атом углерода (обозначен звездочкой), вследствие чего она имеет два оптических антипода D(+) и L(-) и рацемат.
Биологической активностью обладает правовращающая D(+)-пантотеновая кислота, левовращающая - биологически неактивна. Рацематическая пантотеновая кислота обладает 50% активности правовращающей пантотеновой кислоты.
D(+)-Пантотеновая кислота — маслянистое вещество, растворимое в воде., спирте, уксусной кислоте, нерастворима в хлороформе, бензоле удобнее употреблять в виде кристаллических солей натрия и кальция. D-Пантотенат кальция имеет температуру плавления 193,5—195° С; хорошо растворим в воде, нерастворим в органических растворителях, мало в спирте. Кристаллы обладают гигроскопичностью.
D-Пантотенат натрия представляет собой сильно гигроскопические иглы с температурой плавления 121—122° С (с разложением)/
Пантотеновая кислота была идентифицирована следующими реакциями: этерификация ее метиловым спиртом или диазометаном дает сложный эфир, который омыляется с освобождением пантотеновой кислоты
Образование монометилового эфира указывает на то, что пантотеновая кислота одноосновная. При ее ацилировании образуется диацильное производное, что свидетельствует о наличии в молекуле двух гидроксильных групп:
При щелочном гидролизе пантотеновая кислота расщепляется на b-аланин и a, g-диокси-b, b-диметилмасляную кислоту по схеме:
Диоксикислота была выделена в виде кристаллического оксилактона после нагревания подкисленного раствора н его экстракции . Строение оксилактона, как a-окси-b, b-диметил-g-бутиролактон, было доказано превращением его в а, а-димстнл-р-окснпронионопую кислоту.
Таким образом, к 1940 г. было окончательно установлено строение пантотеновой кислоты. В соответствии со своей химической структурой пантотеновая кислота может образовать простые и сложные эфиры по окси- и карбоксильным группам, хлор ангидриды, амиды и другие соединения. С холином образует комплекс, обладающий; биологическими свойствами обоих витаминов. Устойчива к кислороду воздуха. Наиболее важное биокаталитическое действие пантотеновая кислота проявляет в составе коферментных и ферментных систем (реакции ацетилирования хо-лина, уксуоной кислоты, аминов, спиртов). Простейшим биологически активным коферментом является пантетеин, который представляет собой продукт конденсации пантотеновой кислоты и 2-меркапто-этиламина и имеет следующую химическую структуру
Пантетеин является ростовым фактором молочнокислых бактерий .
Самым ответственным и наиболее сложным по химической структуре биологически активным производным пантотеновой кислоты является кофермент А, катализирующий различные реакции переноса и присоединения ацильных остатков в процессах жирового и углеводного обмена. Активной группой кофермента, осуществляющей эти реакции, является сульфогидрильная группа 2-меркаптоэтиламина. Строение кофермента А было изучено реакциями его гидролитического расщепления; на основании полученных данных установлена следующая химическая формула:
Из химической формулы видно, что в коферменте А пантотеновая кислота карбоксильной группой связана с 2-меркаптоэтиламином, а g-оксигруппой с трифосфонуклеозидаденином.
МЕТОДЫ СИНТЕЗА ПАНТОТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ И ВЫБОР РАЦИОНАЛЬНОГО МЕТОДА ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА
Наивысшей биологической активностью (100%) обладает правовращающая (+)-пантотеновая кислота; а рацемическая имеет лишь 50% активности. В связи с этим целесообразно рассмотреть вопрос о выборе схем синтеза обоих препаратов.
Установлено строение пантотеновой кислоты как аланида, a, g-диокси-b, b-диметил масляной кислоты и осуществлен синтез. В основу синтеза принята реакция конденсации двух компонентов — эфиров или солей b-аланина и алифатической диоксикислоты - a,g-диокси-b,b-диметил-g-бутиролактона (пантолактона).
В полученном продукте реакции b-аланин связан с безазотистой частью молекулы пептидной связью. Синтез пантотеновои кислоты был одновременно осуществлен различными исследователями но этой же рсакцнн .
Таким образом, синтез пантотеноион кислоты сводится к следующим стадиям: а) синтезу b-аланина, б) синтезу пантолактона и в) конденсации этих веществ. Особо стоит вопрос о синтезе D(—)-пантолактона, необходимого для синтеза Д(+) пантотеновой кислоты. Рассмотрим известные варианты указанных стадии синтеза пантотеновой кислоты.
СИНТЕЗ b-АЛАНИНА (b-АМИНОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ)
Существует несколько методов синтеза b-аланина, различающихся по реакции образования аминогруппы, а именно:
1. Из имида янтарной кислоты (сукцинимида) по реакции Гофмана при взаимодействии с гипохлоритом или гипобромитом натрия или калия в присутствии щелочи по схеме:
Выход b-аланина, низкий и составляет 41-45% .
2. Из циануксусного эфира путем каталитического гидрирования и омыления его гидратом окиси бария по схеме:
Выход р-аланина достигает 72%, но циануксусный эфир дорог.
3. Из галогенопропионовой кислоты аммонолизом по схеме:
b-Аланин получают в смеси с иминодипропионовой кислотой, из которой его выделяют с выходом и 50%. Метод дает недостаточный выход и усложнен как выделением b-алаиина из реакционной массы, так и синтезом хлорпропионовой кислоты (из акрилонитрила и соляной кислоты).
4. Из акрилонитрила аммонолизом с последующим гидролизом b-аминопропионитрила соляной кислотой или щелочью по следующей схеме:
Однако реакция цианэтилирования аммиака идет не однозначно с образованием смеси первичного, вторичного и третичного аминов, что снижает выход b-аланина. Для сдвига равновесной системы в сторону образования первичного амина была изучена зависимость выхода b-аланина от концентрации раствора аммиака, относительного количества акрилонитрила и температуры проведения процесса. b-аланин с максимальным выходом получают при температуре 154—158°С. Однако прямой выход b-аланина составляет 40—44%. В последнее время разработан метод превращения смеси вторичного и третичного аминов в b-аланин. При этом выход повышается до 65—67%. Метод этот представляет интерес, но нуждается в практической отработке.
5. Из акрилонитрила аминированием фталимидом в присутствии катализатора с получением в качестве промежуточного продукта фталимидопропионитрила по следующей схеме:
В качестве катализаторов известны: этилат натрия, триметилфенил-аммоний , спиртовой 1%-ный раствор едкого натра. При использовании последнего выход полученного составил 77,8%.
Выделение свободного b-аланина или его соли. Метод выделения зависит от того, в виде какой соли получают b-аланин при гидролизе. Если этот процесс осуществляют соляной кислотой, то получают хлор гидрат b-аланина. Для выделения из этой соли свободного b-аланина предложены различные реагенты: гидрат окиси лития , окись свинца, а затем обработка водородом . Эти реагенты либо дороги, либо требуют сложной обработки во вредных условиях. Наиболее эффективным является метод ионообмена на катионите КУ-2 с элюированием 2%-ным раствором аммиака с последующим выпариванием и кристаллизацией. Выход 92,0%. Возможен и другой вариант — омыление серной кислотой с последующим выделением ее окисью кальция в виде гипса, а b-аланина в виде кальциевой соли по следующей схеме: .