Протисудомна активність in vivo (Національний інститут неврологічних порушень, Бетезда, США) вивчалась на основі максимального електрошокового тесту (MES-тест), коразолового судомного тесту та моделі гострої токсичності за рахунок мінімального рухового погіршення. Імідопохідні 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти 2.44, 2.48 та 2.53 виявили протекторний ефект в дозі 100 мг/кг в MES-тесті на мишах, а 2.56 – у MES- та коразоловому тестах.
Скринінг противірусної активності, проведений в Національному інституті алергічних та інфекційних хворіб (Бетезда, США) програмою AACF, не виділив активних сполук проти вірусу SARS та вірусів групи «біологічної зброї». Проте 2-оксо-7-(4-метоксифеніл)-3,5,6,7-тетрагідро-2Н-тіопірано[2,3-d]тіазол-6-карбальдегід 2.2 виявив суттєву активність до групи герпес-вірусів з високими значеннями індексу селективності (SI = CC50/EC50) – 3279, 34 та 31 для вірусів EBV (вірус Эпштейна-Барра), VZV (вірус варіцелла-зостер) та HSV-1 відповідно, що важливо для подальшого розвитку противірусної тематики конденсованих похідних на основі 4-тіазолідонів.
ВИСНОВКИ
1. Показано, що взаємодія акролеїну, диметилацетилендикарбоксилату, N-карбоксиметилмалеїніміду, ароїлакрилових кислот, 2-норборнену, імідів 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти та 1,4-нафтохінону в реакції гетеро-Дільса-Альдера з 5-(R-метиліден)ізороданінами селективно призводить до утворення функціонально заміщених тіопірано[2,3-d]тіазолів, що дозволило одержати 199 конденсованих похідних на основі 4-тіазолідонів, встановити їх будову, вивчити фізико-хімічні параметри та біологічну активність. Комплексними дослідженнями кореляції «структура-активність» виділено 34 високоактивні сполуки з протираковою (11), протитуберкульозною (6), антиоксидантною (8), протигіпоксичною (2), протисудомною (4), гастропротекторною (1) та противірусною (1) активностями для поглибленого вивчення. Пріоритет дослідження підтверджено 3 патентами України на корисну модель.
2. Вперше встановлено, що взаємодія 5-(R-метиліден)-4-тіоксо-2-тіазолідонів з ароїлакриловими кислотами селективно проходить з утворенням виключно 6-ароїл-2-оксо-7-арил(гетерил)-3,5,6,7-тетрагідро-2Н-тіопірано[2,3-d]тіазол-5-карбонових кислот, що дозволяє реалізувати ряд синтетичних схем в ряду б,в-ненасичених тіокарбонільних сполук.
3. Показано, що [4+2]-аддукти реакції 5-(R-метиліден)ізороданінів з 1,4-нафтохіноном зазнають спонтанного оксидування, що дозволило одержати неописані в хімічній літературі 3,5,10,11-тетрагідро-2H-бензо[6,7]тіохромено[2,3-d]тіазол-2,5,10-тріони, які містять у своїй структурі біофорні фрагменти протиракових лікарських засобів - адріаміцину, даунорубіцину, мітоксантрону та мітоміцину С.
4. Вперше встановлено, що 5-алкіліден-4-тіоксо-2-тіазолідони є активними гетеродієнами у реакції гетеро-Дільса-Альдера, що дозволило при їх взаємодії з N-заміщеними малеїнімідами, ароїлакриловими кислотами, 2-норборненом, імідами 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти та 1,4-нафтохіноном одержати серії нових тіопірано[2,3-d]тіазолів.
5. Показано, що взаємодія 5-етоксиметиліденізороданіну з ацетилендикарбоновою кислотою та її метиловим естром, ароїлакриловими кислотами та 1,4-нафтохіноном проходить із спонтанними перетвореннями аддукту [4+2]-циклоприєднання, які включають не тільки встановлену раніше елімінацію молекули етанолу, а й декарбоксилювання та перегрупування подвійних зв’язків в залежності від природи дієнофілу.
6. Обґрунтовано, що взаємодія 5-(2-оксифенілметиліден)ізороданінів з акролеїном є новим варіантом «доміно»-реакції (гетеродієновий синтез / утворення напівацеталю), що дозволило вперше одержати 6-гідрокси-3,5a,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4’,3’:4,5]тіопірано[2,3-d]тіазол-2-они.
7. Показано, що при взаємодії з амінопохідними в жорстких умовах 2-(2,6-діоксо-3,5а,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазол-5а-іл)оцтові кислоти зазнають рециклізації, що дозволило реалізувати синтетичний підхід до одержання 7'-(2-гідроксифеніл)-3',7'-дигідро-2H,2'H,5H-спіро[піролідин-3,6'-тіопірано[2,3-d]тіазол]-2,2',5-тріонів.
8. Вперше ідентифіковано значний протираковий потенціал поліциклічних тіопірано[2,3-d]тіазолів, які проявляють високий протимітотичний ефект на 60 лініях ракових клітин людини з відносною специфічністю дії на лейкемію, меланому та рак молочної залози, що дозволило запропонувати 11 «структур-лідерів» для поглиблених фармакологічних досліджень. На основі комп’ютерного COMPARE аналізу, поєднаного з докінговими дослідженнями та QSAR-аналізом, висунуто гіпотезу про тубулін та білковий комплекс Bcl-XL-ВН3 як біологічні молекулярні мішені протипухлинної активності поліциклічних тіопірано[2,3-d]тіазолів.
9. Для похідних тіопірано[2,3-d]тіазолу характерна висока антиоксидантна, протигіпоксична та противірусна активності, які спостерігаються вперше і можуть розглядатись як нові напрямки дослідження фармакологічного потенціалу зазначеного класу гетероциклічних систем.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Anticancer thiopyrano[2,3-d]thiazol-2-ones with norbornane moiety. Synthesis, cytotoxicity, physico-chemical properties, and computational studies / Roman Lesyk, Borys Zimenkovsky, Dmytro Atamanyuk, Frank Jensen, Katarzhyna Kiec-Kononowicz, Andrzej Gzella // Bioorganic & Medicinal Chemistry. – 2006. – №14. – P.5230-5240. Особистий внесок автора: експериментальна частина робота, проведення докінгових та QSAR досліджень, узагальнення результатів.
2. Синтез нових конденсованих гетероциклів з норборнановим фрагментом на основі 4-тіоксо-2-тіазолідону як потенційних біологічно активних сполук / Р.Б. Лесик, Д.В. Атаманюк, О.М. Роман, О.Д. Туркевич // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. ст. – Вип. XIІ, т.1, – Запоріжжя, 2004. – С.39-42. Особистий внесок автора: експериментальна частина роботи.
3. Віртуальний скринінг як методологія наукомістких технологій пошуку нових лікарських засобів / Р.Б. Лесик, Б.П. Громовик, Д.В. Атаманюк, В.М. Ябчанка // Фармацевтичний журнал. – 2004. – №6. – С.66-75. Особистий внесок автора: опрацювання методології та тактики віртуального скринінгу.
4. Синтез та фармакологічне дослідження нових похідних тіопірано[2.3-d]тіазол-2-онів з антиоксидантною дією / Д.В. Атаманюк, В.Д. Лук’янчук, Р.Б. Лесик, С.Я. Рензяк // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. ст. – Вип. XV, т.1. –Запоріжжя, 2006. – С.19-24. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, узагальнення фармакологічних даних.
5. Скринінгове дослідження поліконденсованих тіазолотіопіранів як потенційних антигіпоксантів з термопротекторними властивостями / В.Д. Лук’янчук, С.Я. Рензяк, Д.В. Атаманюк, Р.Б. Лесик // Ліки. – 2006. – №3-4. – С.56-62. Особистий внесок автора: синтез поліциклічних тіазолотіопіранів, обґрунтування кореляції «структура - активність».
6. 3,7-Дитіа-5,14-діазапентацикло[9.5.1.02,10.04,8.012,16]-гептадецен-4(8)-тріони-6,13,15 та їх антиоксидантна активність на модельних дослідах / Б.С. Зіменковський, В.Д. Лук’янчук, Д.В. Атаманюк, С.Я. Рензяк, Р.Б. Лесик // Фармацевтичний журнал. – 2007. – №3. – С.78-88. Особистий внесок автора: синтетична частина, інтерпретація спектрів, обґрунтування кореляції «структура - антиоксидантна активність».
7. Використання розрахункових методів для прогнозування ліпофільності 3,7-дитіа-5-азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадецен-4(8)-онів-6 / В.В. Огурцов, І.І. Олійник, Д.В. Атама-нюк, Р.Б. Лесик // Фармацевтичний журнал. – 2007. – №4. – С.57-63. Особистий внесок автора: експериментальне визначення ліпофільності методом зворотньофазової ТШХ.
8. Synthesis and anticonvulsant activity of a series N-substituted bicycle[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicaboximides / J. Obniska, R. Lesyk, D. Atamanyuk, K. Kaminski // Acta Poloniae Pharmaceutica – Drug Research. – 2005. – №3. – P.213-219. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, узагальнення фармакологічних даних.
9. Chemistry and pharmacology of 4-thiazolidone derivatives / R. Lesyk, B. Zimenkovsky, V. Lukyanchuk, D. Atamanyuk, O. Vovk, G. Kazmirchuk // Annals of Polish Chemical Society. –Vol.2, part 1. – 2003. – P.293-298. Особистий внесок автора: синтез тіопіранотіазолів.
10. Лесык Р.Б., Зименковский Б.С., Атаманюк Д.В. Синтез и биологическая активность тиопирано[2,3-d]тиазолов и их функциональных производных // Азотсодержащие гетероциклы / Под ред. В.Г. Карцева. - Москва: ICSPF PRESS, 2006. – Т1. – С.349-352. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, інтерпретація спектрів, узагальнення фармакологічних даних.
11. Anticancer potential of 4-azolidones and related heterocycles / R. Lesyk, B. Zimenkovsky, D. Kaminsky, S. Holota, D. Atamanyuk, D. Havrylyuk, I. Nektegaev, G. Kazmirchuk, I. Subtel’na, O. Roman, A. Kryshchyshyn, D. Khyluk // Annales Universitatis Mariae Curie-Sklodowska. –Lublin, Polonia. – 2006. – Vol.XIX, N 1(19). – P.107-110. Особистий внесок автора: синтез тіопіранотіазолів, узагальнення їх фармакологічних властивостей.
12. Зіменковський Б.С., Лесик Р.Б., Атаманюк Д.В. 7-(4-Метоксифеніл)-2-оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2Н-тіопірано[2,3-d]тіазолокарбальдегід, що виявляє протипухлинну активність // Деклараційний патент на корисну модель 20040907608. 15.06.2005. Бюл. №6. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини, узагальнення фармакологічних даних.
13. 9-(4’-Флуорофеніл)-3,7-дитіа-5-азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадецен-4(8)-он-6, який виявляє гастропротекторну дію / Б.С. Зіменковський, М.Р. Гжегоцький, О.С. Заячківсь-ка, Д.В. Атаманюк, Р.Б. Лесик, Л.В. Паніна // Патент на корисну модель №17828. 200604181. 16.10.2006. Бюл. №10. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи.
14. 9-(3-Етокси-4-гідроксифеніл)-14-(4-фторфеніл)-3,7-дитіа-5,14-діазапентацикло [9.5.1.02,10.04,8.012,16]гептадец-4(8)-ен-6,13,15-тріон, який виявляє протигіпоксичну активність з термопротекторними властивостями / Д.В. Атаманюк, С.Я. Рензяк, Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик, В.Д. Лук’янчук, О.І. Вовк // Патент на корисну модель №17608. 200600327. 16.10.2006. Бюл. №10. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини, інтерпретація спектрів ПМР.