Синтез пиррольных интермедиатов для высокосопряженных порфиринов (стр. 3 из 11)

Суть метода заключается в конденсации α–незамещенного пиррола с альдегидом, при этом в конденсацию можно вводить смесь различных пирролов и альдегидов, но при этом образуется смесь из всех возможных комбинаций порфиринов и расширенных порфириновых циклов, содержащих 5 и более пиррольных фрагментов [47,48].

Монопиррольная тетрамеризация широко используется, когда целевым является высокосимметричный порфирин, например октаэтилпорфирин или тетрафенилпорфирин, при этом в конденсацию вводят пирролы, у которых в одном из a-положений находится метиленовая группа с легко уходящим остатком, а другое – свободно [49,50].

В последние годы были разработаны методы получения несимметричных порфиринов данным способом, но они требуют тщательного хроматографического разделения продуктов реакции [51].

Тем не менее, оказалось возможным предсказать образование требуемого порфирина, если использовать пиррол, содержащий во втором положении такую уходящую группу, которая была бы настолько реакционноспособна, чтобы ее можно было заместить без кислотного катализа, а образующийся порфириноген быстро бы окислялся в порфирин. Идеальной уходящей группой оказалась диметиламинометильная группа, благодаря которой конденсацию можно проводить действительно в нейтральных условиях. Более того, оказалось возможным получить региохимически чистый порфирин (с одинаковыми пиррольными кольцами напротив друг друга) при использовании пиррола с двумя диметиламинометильными группами и пиррола, не содержащего заместителей в a-положениях пиррольного цикла, выход составил 10-20% [52].

При необходимости реакционную способность диалкиламинометильной группы увеличивают путем проведения реакции кватернизации, при этом выход порфириновой конденсации увеличивается до 20%.

2.2.2. “2+2” порфириновый синтез.

Этот метод основан на конденсации двух молекул дипиррометанов. Существенным преимуществом синтезов порфиринов через дипирролилметаны является то, что последние получаются с достаточно высокими выходами, особенно при наличии электронодонорных заместителей в пиррольном цикле [53].

Первоначальный метод Макдональда включал использование одного дипиррометана, содержащего две формильные группы в α‑положениях и другого α‑свободного или содержащего карбоксильные группы дипиррометана [33,54,55].

Линдсей с соавторами синтезировали порфирины, содержащие 4 различных мезозаместителя, с помощью модифицированного метода Макдональда [56,57]. В качестве заместителей в мезо- положениях выступали алкил- и галоген замещенные бензолы, выход требуемого продукта достаточно высок для порфиринового синтеза и составил 14%.

Оно и сотрудники использовали 5,5’-бис(гидроксиметил)дипиррометаны для получения несимметричных порфириновых димеров [58]. Андерсон синтезировал порфириновые димеры, используя замещенные дипиррометан и триметилсилилпропиналь, как один из углеродных фрагментов. Несимметричные мезо-арилпорфирины с заместителями в β‑положениях пирольного цикла также были синтезированы данным способом. Огоши с соавторами синтезировали 5,15-дифенил-10-р-хлорфенил-2,3,17,18-тетраэтилпорфирин с выходом 9% [59].

Другой модификацией этого метода является синтез Смита, заключающийся в конденсации α‑свободных дипиррометанов и ароматического альдегида [60,61]. Возможна конденсация двух молекул пиррометана, содержащего в одном из α‑положений карбонильную группу, при этом получаются зеркальносимметричные порфирины. В последние годы в качестве углеродного фрагмента, соединяющего две молекулы пиррометана, используют не только ароматические альдегиды, но и, например известны синтезы, в которых в конденсацию вводят карбальдегиды ферроцена, выход этих реакций достигает 50% [62]. Порфирины, полученные этим способом, например, мезо-тетракис(1,3-диметилимидазол-2-ил)порфирин и мезо-тетракис(1,2-диметилпиразол-4-ил)порфирин, способны различным путем встраиваться в молекулу ДНК и могут быть использованы в качестве молекулярного транспорта [63].

Смит и сотрудники синтезировали мезоарил-замещенные порфирины, состоящие из двух зеркально‑симметричных фрагментов. Авторами были получены тетраарилпорфирины с различными арильными заместителями по ниже приведенной схеме. 5,15-Ди(4-толил)-10,20-дифенилпорфирин получают данным способом с 31% выходом, а 5,15-бис(4-фторо-3-метилфенил)-10,20-(4-метоксифенил)порфирин – с выходом 24% [60,64].

В дипирролилметане (34), имеющем две близкие по реакционной способности группы в положениях 5 и 5’, проводят активацию формильной группы, превращая ее через основание Шиффа (35) в тиоальдегид (36). Конденсация соединений (36) и (37), проводимая в мягких условиях, приводит лишь к одному соединению (38), замыкание и перегруппировка последнего приводят к хлорину (39) с высоким выходом.

2.2.2.1 Синтез порфиринов через b-билены.

В настоящее время известно значительное число методов получения как частично симметричных, так и полностью несимметричных порфиринов через b-билены.

Этот метод достаточно широко используется для синтеза сложных порфиринов, этому способствует ряд обстоятельств: а) более легкий синтез исходных дипирролилметанов по сравнению с получением аналогичных 5,5’-диалкоксикарбонильных соединений, которые необходимы в методе Макдональда; б) отсутствие гексапирродиенов при синтезе биленов; в) возможность получения полностью несимметричных порфиринов. Следует отметить, что при синтезе диацетилпорфирина было показано, что при получении порфиринов с одной и особенно с двумя электроотрицательными группами синтез биленов надо планировать таким образом, чтобы эти заместители находились в крайних пиррольных кольцах. При наличии подобных заместителей в дипирролилметановом фрагменте билена повышалась чувствительность метинового мостика к электрофильным реакциям. Возможность побочных реакций особенно возрастала, когда два таких заместителя расположены в противоположных пиррольных кольцах. С учетом сказанного был синтезирован замещенный цитопорфирин (40), который является ключевым соединением при получении порфирина α, выход составил 30%.

В заключение можно отметить, что использование b‑биленов в качестве промежуточных соединений позволяет получать широкий круг порфиринов с различными заместителями. Среди недостатков этого метода следует отметить недостаточную устойчивость b-биленов и их подверженность нежелательным превращениям.

2.2.2.2. Циклизация а,с-биладиенов.

Биладиены, среди прочих тетрапиррольных структур, играют важную роль в природе (желчные пигменты и протеины) и являются интермедиатами в синтетических подходах к природным порфиринам [65]. В 1966 году Джонсон предложил оригинальный метод синтеза порфиринов, который позволяет получать как симметричные, так и несимметричные порфирины [66].

Данный способ нашел применение для алкилзамещенных порфиринов. Выход выше изображенного порфирина на последней стадии составил ~ 70%. На основе а,с- биладиенов также были синтезированы производные мезо-аминопорфирина при аномальной циклизации 1,19-диметил-а,с-диметил-а,с-биладиенов с Cu(OAc)2 в ДМФА, причем мезо-углеродный атом порфиринового макроцикла образуется из карбонильного углерода ДМФА [8,67,68].

2.2.3. “3+1” порфириновый синтез.

Этот способ позволяет получать как симметричные, так и несимметричные порфирины и их аналоги, причем, выход может достигать отличных для порфиринового синтеза значений ‑ 40-50% [69]. Метод состоит в конденсации трипирана с 2,5‑диформилпирролом [70] или 2,5-бис[(N,N-диметиламино)метил]пирролом [52,71]. Синтез с 2,5‑диформилпирролом используется наиболее часто, его проводят, когда исходные субстраты способны выдержать условия кислотного катализа, либо при однозначном образовании одного изомера порфирина или возможности легкого разделения смеси изомеров. Недостатком выше описанного метода, являлась сложность синтеза 2,5‑диформилпирролов, однако в последние годы был разработан достаточно простой и надежный способ позволяющий получать пиррол дикарбальдегиды с хорошим выходом [6,70,72,73].

Другим возможным вариантом «3+1» порфиринового синтеза является использование 2,5‑бис[(N,N‑диметиламино)метил]пиррола, при этом реакция проводится в более мягких условиях, за счет чего достигается образование одного изомера порфирина, а не всех возможных как при использовании 2,5‑диформилпирролов [52]. При помощи этого метода стало возможным синтезировать азапорфирины, содержащие в качестве одного из пиррольных циклов имидазольный фрагмент, с удовлетворительным выходом [71].

3. Обсуждение результатов.

Порфириновые макроциклы сопряженные по b-положениям пиррольного кольца с ароматическими и гетероциклическими системами нашли применение в качестве молекулярных зондов, высокоэффективных катализаторов, фотосенсоров в фотодинамической терапии рака и красителей поглощающих в ближнем ИК диапазоне спектра. Целью данной работы является поиск подходов к синтезу сопряженной системы пиррола с гетероциклическим фрагментом для последующего введения ее в порфириновый цикл.