Содержание
Введение
1. Методы молекулярного моделирования в основе направленного поиска лекарственных средств
1.1 Создание компьютерной модели молекулы
1.2 Описание модели квантово-химическими расчетами
1.3 Определение биологической активности по модели
2. Применение компьютерного моделирования в современной практике
3. Примеры применения молекулярного моделирования
3.1 Определение механизма взаимодействия медиатора и рецептора с ис пользованием молекулярного моделирования на примере ГАМК
3.2 Определение биологической активности при помощи программы PASS
3.3 Поиск физиологически активных аналогов ССК-4
4. Анализ примеров
Заключение
Список использованных источников
Введение
После распада СССР и государственного экономического кризиса 1998 года химико-фармацевтическая промышленность пришла в упадок. На данный момент объем продаж импортных готовых лекарственных средств составляет 75% по стоимости и 35% по объему. По мнению Российской Ассоциации Фармацевтического Маркетинга для возрождения химико-фармацевтической промышленности требуется следующее:
1) введение новых международных стандартов, например GMP;
2) внедрение новых инновационных и эффективных технологий;
3) разработка новых эффективных лекарственных препаратов;
4) привлечение инвесторов;
5) повышение квалификации кадров. [1]
В 2004 году Министерство здравоохранения и социального развития РФ подтвердило актуальность проблемы отсутствия новых отечественных лекарственных субстанций на рынке. Было предложено решение проблемы при помощи использования новой технологии биоскрининга активных веществ на базе «Исследовательского института химического разнообразия» (г.Химки Московская область)[2].
Биоскрининг — это набор одинаковых тестов, которые проводят c разного рода биологическими объектами, с целью выявить среди них несколько особенных экземпляров, обладающих выделяющимися свойствами. За счет использования информационных технологий и вычислительной техники сильно сокращается время биоскрининга. Примером таких информационных технологий является компьютерное моделирование новых лекарственных препаратов. В данной курсовой работе рассмотрена возможность разработки технологической схемы направленного компьютерного поиска новых лекарственных средств.
1. Методы молекулярного моделирования в основе направленного поиска лекарственных средств
1.1 Создание компьютерной модели молекулы
Вначале создается компьютерная модель объекта, а также применяется компьютерное моделирование для формирования молекул на месте проведения исследования. Модель может быть как двухмерной, так и трехмерной.
Для создания двухмерной модели используется теория графов. Граф - это абстрактная структура, которая содержит узлы, соединенные ребрами. В молекулярных графах узлами соответствуют атомы, а ребра - связям между атомами. Часто в молекулярных графах опущены атомы водорода. Узлы и ребра могут иметь свойства связанные с ними. Например, для узлов это может быть атомное число или тип атома, а для ребер число связей. Эти свойства могут быть полезны при проведении операций над молекулярным графом. Графы дают только представление о том, в каком порядке связаны между собой атомы в молекуле. Подграфы – это подмножество узлов и ребер в графе, например, бензол является подграфом молекулярного графа аспирина. Таким образом, данный граф может выполнен различными способами и не соответствовать стандартному изображению химической структуры. Изображение в виде «дерева» - это особый вид графа, в котором есть только один единственный путь подключения каждой пары вершины, то есть, нет циклов и ароматических колец.
Также необходимо иметь средства для распространения информации о молекулярных графах от компьютера к компьютеру. Это достигается различными способами. Наиболее общий способ это использование таблиц соединения. Альтернативный путь представления и распространения молекулярного графа через использование линейного описания. Недавно нашло широкое признание линейное представление - упрощенная молекулярная внутренняя линейная вводная спецификация (Simplified Molecular Input Line Entry Specification (SMILES)). Одна из причин широкого использования SMILES заключается в том, что всего несколько правил необходимо для написания и понимания большинства SMILES строк.
Такая интерпретация молекул может быть названа «естественным языком» органической химии. Тем не менее, они лишь указывают на атомы и порядок их связывания. Стерические и электронные свойства могут зависеть от того, в каком положении в пространстве находятся трехмерная структура или конформация. Таким образом, это придает особый интерес к разработке алгоритмов и систем баз данных, содержащих информацию о трехмерной структуре и конформации.
Но использование трехмерной структуры связано с рядом проблем. Большинство молекул, представляющих интерес, может иметь более одной низкоэнергетической конформации и во многих случаях количество доступных структур очень велико. Поэтому необходимы эффективные алгоритмы, принимающие во внимание конформационную гибкость. Истинное представление о молекулярных свойствах и характеристиках могут быть получены очень сложными вычислительными моделями, разработанными на основе квантовой механики и молекулярной симуляции. Эти вычислительные модели не разработаны для работы с большим числом молекул и поэтому необходима разработка более эффективных вычислительных методов для представления ключевых характеристик молекулярных конформаций.
Данные о трехмерной структуре вещества получают из экспериментальных данных ядерно-магнитного резонанса или рентген - кристаллографии. После обработки экспериментальных данных представление о трехмерной структуре записываются в специальную базу данных. К примеру Кембриджская структурная база (CSD) данных содержит данные о структуре, полученных методом рентген - кристаллографии, более чем 400,000 органических и органометаллических веществ. Протеиновая база данных содержит информацию о более чем 44,000 структурах протеинов, протеин-лигандных комплексов, нуклеиновых кислот, гидрокарбонатных структурах, полученных в результате рентген-кристаллографии и ядерно-магнитного резонанса. Обе базы данных широко используются и постоянно обновляются.
Главное применение в фармации баз данных трехмерных структур обнаружение структур, пространственная конфигурация которых позволяет взаимодействовать с конкретной биологической мишенью. Обычно это выражают при помощи трехмерных фармакоров. Под трехмерным фармакором обычно понимают набор функциональных групп с их специфичной пространственной ориентацией[3].
1.2 Описание модели квантово-химическими расчетами
В разумности модели молекулы, используемой для квантово-химических построений, согласно которой анализу подлежит система ядер и электронов и ее поведение описывается уравнениями квантовой теории, сомнений нет. Вся совокупность экспериментальных данных, полученных разными методами, не противоречит этой модели. Трудности получения химически значимых результатов на ее основе связаны с тем, что она слишком общая и всеобъемлющая, так что численное решение уравнений представляет крайне сложную задачу. Приходится делать немалое число шагов на пути создания практичных алгоритмов расчетов свойств молекул, межмолекулярных комплексов и твердых тел.
Построение поверхностей потенциальной энергии (ППЭ) представляет важнейшую составную часть компьютерного эксперимента в химии, поскольку информация, содержащаяся в детальной картине этих поверхностей для молекулярной системы, поистине стоит тех серьезных затрат, которые неизбежны даже с применением мощной вычислительной техники.
Прежде всего на поверхностях потенциальной энергии находят стационарные точки, то есть координаты минимумов, максимумов, седловых точек. Для того чтобы можно было говорить о существовании стабильной молекулы или молекулярного комплекса, на потенциальной поверхности основного электронного состояния должен быть минимум, энергия которого меньше энергии любой совокупности фрагментов, на которые можно разбить молекулу. Если этих минимумов несколько, то для молекулы возможно несколько изомеров. Координаты ядер, отвечающие точкам минимумов, определяют равновесные геометрические конфигурации, а энергии по отношению к соответствующим пределам диссоциации на составные части — энергии связи химической системы. Знание положений и энергий седловых точек необходимо для оценок энергий активации при рассмотрении элементарных химических реакций. Наличие минимумов с энергией выше предела диссоциации указывает на возможность образования интермедиатов в системе реагирующих молекул. Рассчитывая разности электронных энергий различных электронных состояний для тех геометрических конфигураций ядер, которые отвечают точкам минимумов, можно интерпретировать или предсказывать электронные спектры молекул.
После аппроксимации фрагментов потенциальных поверхностей в окрестностях точек минимумов можно переходить к рассмотрению движений систем ядер молекулы и прогнозировать или интерпретировать колебательно-вращательные спектры. Зная набор электронных колебательно-вращательных энергий молекулы можно с помощью формул статистической термодинамики вычислять любые термодинамические функции данного вещества. Если рассматривается молекулярная система, в которой возможно перераспределение частиц, то есть химическая реакция, то рассчитывается сечение потенциальной поверхности вдоль пути наименьшей энергии, связывающего реагенты и продукты, и затем оценивается константа скорости элементарной химической реакции. Описанная программа действий реализует схему расчетов свойств веществ без привлечения каких-либо эмпирических данных, которая представлена на рисунке 1.