Первые 20-25 лет производство радионуклидов было сконцентрировано вокруг крупных реакторных установок. наиболее часто при облучении в реакторах использовали потоки тепловых нейтронов с интенсивностью несколько единиц на 1013 н/см2*с и реже – чуть более 1015 н/см2*с, а также инициируемые этими нейтронами реакции радиационного захвата нейтронов (n,g). Выходы этой реакции, как правило, уменьшаются с увеличением энергии нейтронов. Вот почему облучение стартовых материалов (мишеней), а это чаще всего термически и радиационно-стойкие материалы, например, металлы, простые вещества, термостойкие окислы и соли, содержащие стартовый нуклид в природной или изотопно-обогащенной форме, осуществляют в каналах производственных или исследовательских реакторов с преобладанием тепловой компоненты нейтронов. Еще одним типом реакции, используемым для масштабного производства радионуклидов для медицины, является реакция деления (n,f).Основные радионуклиды, образующиеся в результате деления 235 U под действием нейтронов и применяемые в медицине 137Cs, 131I,90Sr и 99Мо.
-4-
Генераторные системы радионуклидов.
В тех случаях, когда пользователи находятся вдали от исследовательских ядерных и ускорителей заряженных частиц и местах, куда затруднена регулярная доставка РФП, тогда прибегают к использованию радионуклидных генераторов. Кроме того, значительные потери короткоживущих радионуклидов становится неизбежными вследствие их распада во время транспортировки. В этой связи давно стали привлекать внимание системы двух генетически связанных между собой радионуклидов, когда один из них – более короткоживущий (дочерний) постоянно образуется (генерируется) в результате распада другого (материнского), имеющего больший период полураспада, а сам при распаде превращается в стабильный нуклид. При этом короткоживущий нуклид, являющийся изотопом другого по сравнению с материнским элементом, может быть быстро и многократно извлечен из небольшого устройства-генератора, например, посредством пропускания жидкости (элюата) определенного состава через это устройство. Представляющее собой в большинстве случаев колонку, заполненную сорбентом и оборудованную фильтром, предотвращающем его вымывание. Полученный раствор (элюат), как правило, стерилен, не содержит материнского нуклида и имеет форму, пригодную для непосредственного применения в клинике.Такой генератор обеспечен защитным свинцовым кожухом и системой коммуникаций. Он прост и безопасен в эксплуатации в условиях больницы или клиники. Активность дочернего нуклида при элюировании из генератора определяется общими закономерностями, обусловленными кинетикой накопления и распада нуклидов. Началом истории применения генераторных систем в медицине принято считать начало20-х годов нашего века, когда G.Faila предложил использовать генератор 222Rn (3,8сут.) на основе природной пары радионуклидов 226Ra—222Rn.
Позднее поиски подобных систем проводили в BNL, США, среди искусственных радионуклидов и первой в начале 50-х годов была пара 132Te—132I, которая послужила затем прототипом целой серии генераторных систем и, в частности, поистине золотой находки этой лаборатории была пара 99Mo—99mTc, на основе которой в конце 50-х был сконструирован генератор 99mTc, играющий и сегодня ведущую роль в ядерной медицине . Теоретически таких пар существует очень много. Несколько факторов предопределяют выбор идеальной пары для использования в качестве генератора в медицинской практике. Они связаны с получением материнского радионуклида необходимого качества и количества по приемлемой цене, периодом полураспада, а также некоторыми техническими характеристиками самого генератора, а именно: воспроизводимостью высокого выхода дочернего радионуклида в течение периода эксплуатации, сохранением профиля кривой элюирования радионуклида, радиационной стойкостью сорбента и жизнеспособностью самого генератора. В своё время были опробованы и регулярно используются в клинической практике следующие пары:28Mg—28Al,68Ge-68Ga, 87Y—87mSr, 90Sr—90Y, 99Mo—99mTc, 113Sn—113mIn, 132Te—132I, и др. Ядерный реактор является главным источником большинства радионуклидов, используемых в качестве материнских для приготовления генераторов. Стоимость производства здесь ниже, чем на циклотроне.
При работе с генераторами в клиниках используют специальные наборы нерадиоактивных реагентов, которые содержат химические вещества в стерильном виде. Методы приготовления РФП на основе наборов реагентов просты и в большинстве случаев сводятся к добавлению элюата из генератора, содержащего, например 99mТс, во флакон со смесью реагентов, предназначенный для проведения определенного диагностического теста. После чего полученный раствор вводят пациенту и проводят сцинтиграфию скелета. Разработка новых наборов реагентов к генераторам короткоживущих нуклидов является одной из развивающихся областей радиофармацевтики.
-5-
Генераторы
Началом истории применения генераторных систем в медицине принято считать 20-е годы нашего века. Всего было предложено около 118 таких систем, но только немногие из них применяются в клинической практике.
Радиофармацевтическая промышленность практически всех промышленно развитых стран использует молибден-99 для изготовления радионуклидных генераторов 99mTc, который применяется почти в 80% всех диагностических процедур ядерной медицины. В конце 80-х годов мировой объем выручки от продажи этого генератора составил 100 млн. $/год. Технология производства генераторов 99mTc развивается сразу по 3 направлениям : хроматография на колонке. Сублимация и жидкостная экстракция.
Приведем некоторые радионуклиды применяемые для генераторных систем.
Таблица 2
Радионуклиды для генераторных систем.
| Материнский нуклид | Период полураспада. | Дочерний нуклид. | Период полураспада. | Энергия излучения, кэВ |
| Mg-28 | 20.9 ч. | Al-28 | 2,2 мин. | 1780 |
| S-38 | 2,8 ч. | Cl-38 | 37,2 мин. | 2170 |
| Ca-47 | 4,5 сут. | Sc-47 | 3,3 сут. | 159 |
| Fe-52 | 8,3 ч. | Mn-52m | 21,1 мин. | 511 |
| Zn-62 | 9,3 ч. | Cu-62 | 9,7 мин. | 511 |
| Ge-68 | 271сут. | Ga-68 | 68,1 мин. | 511 |
| Se-72 | 8,4 сут. | As-72 | 26 ч. | 511 |
| Br-77 | 57 ч. | Se-77m | 17,5 с. | 162 |
| Rb-81 | 4,6 ч. | Kr-81m | 13 с. | 190 |
| Sr-82 | 83 сут. | Kr-83m | 1,86 ч. | 9 |
| Y-87 | 26 сут. | Rb-82 | 1,25 мин. | 511 |
| Zr-89 | 3,3 сут. | Sr-87m | 2,8 ч. | 388 |
| Mo-90 | 78,5 ч. | Y-89m | 16,1 с. | 909 |
| Mo-99 | 5,7 ч. | Nb-90m | 18,8 с. | 122 |
| Pd-103 | 2,75 сут. | Tc-99m | 6,0 ч. | 140 |
| Cd-109 | 17 сут. | Rh-103m | 56 мин. | 40 |
| In-111 | 462 сут. | Ag-109m | 39,6 с. | 88 |
| Sn-113 | 2,83 сут. | Cd-111m | 48,6 мин. | 151 |
| Cd-115 | 115 сут. | In-113m | 1,66 ч. | 392 |
| Te-118 | 63,5 ч. | In-115m | 4,49 ч. | 336 |
| Xe-122 | 6,0 сут. | Sb-118 | 3,6 мин. | 511 |
| Te-132 | 20,1 ч. | I-122 | 3,6 мин. | 511 |
| Ba-128 | 3,26 сут. | I-132 | 2,3 ч. | 668 |
| Cs-137 | 2,43 сут. | Cs-128 | 3,9 мин. | 511 |
| Ce-134 | 30 лет. | Ba-137m | 2,55 мин. | 662 |
| Nd-140 | 73 ч. | La-134 | 6,5 мин. | 511 |
| Ce-144 | 3,4 сут. | Pr-140 | 3,4 мин. | 511 |
| Hf-172 | 285 сут. | Pr-144 | 17,3 мин. | 696 |
| W-178 | 1,87 года | Lu-172 | 6,7 сут. | 901 |
| Ta-183 | 21,7 сут. | Ta-178 | 9,3 мин. | 93 |
| Os-191 | 5,1 сут. | W-183m | 55,2 с. | 108 |
| Hg-195m | 15,4 сут. | Au-195m | 4,9 с. | 129 |
| Hg-197m | 41,6 ч. | Au-197m | 30,6 с. | 261 |
| Rn-211 | 23,8 сут. | At-211 | 7,8 с. | 130 |
| Pb-212 | 14,6 ч. | Bi-212 | 7,2 ч. | 569 |
Напомним, что лишь немногие из этих систем используются в медицинской практике.
-6-
Генератор Y- 90
ЭКСТРАКЦИОННЫЙ ГЕНЕРАТОР 90Y
90Y – был одним из первых радионуклидов, используемых для терапии открытыми источниками. В настоящее время более чем 30 радионуклидов используется для этой цели, но интерес к 90Y по-прежнему не убывает. Это обусловлено его удобными ядерными физическими свойствами: период полураспада 64,2 часа и максимальная b- энергия 2,27 МэВ. 90Y используется для различных терапевтических целей, включая радиоиммунотерапию с мечеными антителами, лечение опухолей печени и ревматоидного артрита.
В течение последних 12 лет Институт биофизики производит и поставляет по специальному заказу коллоидные радиофармпрепараты 90Y для терапии неоперабельных и больных краниофарингитом.
Этот радионуклид получается в процессе распада продукта деления 90Sr. Основной проблемой безопасного клинического использования 90Y является его полное отделение от 90Sr, 90Sr может вызывать депрессию костного мозга накапливаясь в скелете. Кроме того, как и в других случаях получения радионуклидов для медицинских целей, имеются строгие требования к количеству химических примесей, которые могут подавлять процесс лечения. Невозможно получить конечный продукт с такими строгими требованиями в одну стадию. Поэтому технология отделения 90Y от 90Sr включает несколько стадий разделения и очистки. Wire and comp. (1990) кратко описывают применение различных многостадийных систем для производства 90Y высокого качества для применения в медицине. Каждый из этих методов имеет собственные ограничения. Так использование органических ионообменников ограничивается низкой радиационной стабильностью сорбента. Применение метода соосаждения требует добавления носителя (нерадиоактивногоY). Авторы описывают технологию получения больших количеств 90 Y (около 50 Ки за операцию), используя экстракцию 90Y из 90Sr c последующей дополнительной очисткой конечного продукта на ионообменных сорбентах. Экстракция 90Y осуществляется 1,0 М раствором Д2ЭГФК в додекане из 0,1 М раствора соляной кислоты, содержащего 90Sr. Затем экстракт трижды промывают равными объемами 0,1 М раствора соляной кислоты для удаления следов 90Sr. 90Y реэкстрагируется двумя порциями 6,0 М НСl при соотношении фаз 1:1. После реэкстракции водная фаза испаряется и осадок растворяется в 0,1 М НСl. Затем 90Y снова экстрагируется 1,0 М раствором Д2ЭГФК в додекане и 4 раза промывается 0,1 М НСl. Две порции по 30мл. 9 М НСl используется для второй реэкстракции. Полученный водный раствор 90Y пропускается через анионо-обменный сорбент для удаления примесей. Элюат испаряется, растворяется в 0,1 М НСl и пропускается через колонку с катионо-обменным сорбентом для удаления органических примесей и фосфатов. Элюат и промывные растворы (НСl) объеденяются вместе, испаряютися до суха и растворяются для получения конечного продукта в соответствии с требованиями потребителя. Выше описанный метод регулярно исплользуется с1987 г. в Окриджской Национальной Лаборатории. Обычно получают от 5 до15 Ки 90Y в 10 мл. 0,1 М НСl. Примесь 90Sr в конечном продукте не превышает 0,015 %, а общее количество примесей тяжелых металлов меньше чем 20 ppm.