Гидразид изоникотиновой кислоты, его производные и аналоги (стр. 2 из 4)
Предлагается использовать гидразиды алифатических карбоновых кислот, а также симметричные 1,2-диацилгидразины как собиратели для эффективного концентрирования ионов металлов из промышленных сточных вод [8], гидразиды общей формулы R-C(O)NHNH2 как эффективные ингибиторы коррозии металлов [9, 10].
В тоже время установлено, что прочные внутрикомплексные соединения с ионами металлов образуют диацилгидразины общей формулы R1C(O)NHNHC(O)R2 [11]. Проведенные исследования показавают перспективность применения несимметричных диацилгидразинов, где R1 - во всех случаях был остаток олеиновой кислоты, а R2: H3C-, i-H7C3-, 3-C5H5N- и Ph- (методика эксперимента – [12]) как реагентов для формирования конверсионных покрытий для защиты металла от коррозии [13].
Разработки в области использования гидразидов карбоновых кислот
в строительстве
Разработки в этой области ведутся очень активно, но в Internet они не доступны, так как большая часть разработок носит коммерческий характер, и, как следствие, публикуются лишь цель работы и результаты исследования. В бывшем СССР большой вклад сделан Дербишером В. Е (Волгоградский государственный технический университет ( http://www.vstu.ru/)), как наиболее ценные разработки следует отметить применение в цементных композициях гидразидов полимерных карбоновых кислот и других производных гидразина, отходов нефтехимии; синтез и исследование волокнистых полимерных композиционных материалов пониженной горючести на основе эластомерных производных гидразина и многие другие.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МОДЕЛЬНОГО ОБЪЕКТА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ И АНАЛОГОВ
ИЗОНИАЗИД (Isoniazidum) Гидразид изоникотиновой кислоты [14]:
Синонимы: ГИНК, Тубазид, Андразид, Хемиазид, ИНХ, Котиназин, Динакрин, Дитубин, Эутизон, Гидранизил, Изокотин, Изониказид, Изоницид, Изонизид, Изотебезид, Неотебен, Ниадрин, Никазид, Никотибина, Никозид, Нидразид, Пелазид, Пиказид, Пиразидин, Римицид, Римифон, Тебексин, Тибизид, Зоназид и др
Препараты ГИНК применяют с 1952 г., хотя изониазид был синтезирован в Праге на 40 лет раньше. Главным из них считают изониазид (Isoniazidum), O. Применяют также метазид, фтивазид, ларусан, салюзид и некоторые другие.
Фармакологическое действие. Является основным представителем производных изоникотиновой кислоты, нашедших применение в качестве противотуберкулезных средств. Другие препараты этой группы (фтивазид и др.) могут рассматриваться как производные гидразида изоникотиновой кислоты. Изониазид обладает высокой бактериологической активностью в отношении микобактерий туберкулеза возбудителей туберкулеза М. tuberculosis (МИК=0,015 мкг/мл). В диких штаммах микобактерий устойчивые формы встречают с частотой 1:100000..На других распространенных возбудителей инфекционных заболеваний он выраженного химиотерапевтического действия не оказывает.
Фармакодинамика. Изониазид бактерициден, действует на быстро и медленно размножающиеся микобактерий, расположенные вне - и внутриклеточно В микобактерий его концентрация в 50 раз выше, чем в окружающей среде. Абсолютно необходимое условие для поглощения изониазида микобактерией — аэробиоз. Оптимум действия изониазида соответствует рН=5,0-8,0 при температуре 37 0С. Вероятные механизмы действия — замена никотиновой кислоты на изоникотиновую в реакциях синтеза никотинамид-аденин-динуклеотида (изо-НАД вместо НАД), повышение активности системы флавиновых ферментов с образованием перекиси водорода вместо воды; либо нарушение синтеза воска, входящего в состав клеточной стенки и определяющего кислотоустойчивость микобактерий туберкулёза. Существуют и другие гипотезы. Возможно формирование устойчивости М. tuberculosis к препаратам ГИНК [25].
Изониазид проявляет высокую активность в отношении микобактерий туберкулеза, особенно активно размножающихся. Положительный результат лечения достигается комбинацией изониазида с другими противотуберкулезными препаратами. Механизм действия — угнетение синтеза миколевых кислот, которые являются компонентом клеточной стенки бактерий. Другие микроорганизмы и клетки макроорганизма не содержат миколевых кислот, чем объясняется высокая избирательность производных изоникотиновой кислоты. Устойчивость к ним микобактерии развивается медленнее, чем к стрептомицину и рифампицину. Для Mycobacterium tuberculosis минимальная ингибирующая концентрация (МИК) изониазида составляет 0,05–0,025 мг. Резистентность к изониазиду исчезает быстро, если он применяется в качестве монотерапии [15, I, II, V].
Изониазид дезактивируется в организме путём ацетилирования ферментом N-ацетилтрансферазой и гидролиза. Ацетилирование — важный путь метаболизма многих веществ, содержащих группу NH2 [25].
МЕТАЗИД ( Methazidum ). 1,1-Метилен-бис - (изоникотиноилгидразид).
Практически нерастворим в воде.
Фармакологическое действие. Высокоактивен в отношении микобактерий туберкулеза. По противотуберкулезной активности близок к фтивазиду. Препарат обычно хорошо переносится. При длительном применении возможны такие же осложнения, как при приеме других производных гидразида изоникотиновой кислоты [16, 17, 18, III, IV].
САЛЮЗИД(Saluzidum)3-карбокси–3,4-диметоксибензаль-изоникотиноилгид- разон:
По фармакологической активности не отличается от фтивазида [19, II, III, IV].
САЛЮЗИД РАСТВОРИМЫЙ (Saluzidumsolublle) Диэтиламмониевая соль 2-карбокси-3,4-диметоксибензаль – изоникотиноилгидразона моногидрат:
Синонимы: Опиниазид.
Фармакологическое действие. Обладает высокой бактериостатической (препятствующей размножению бактерий) активностью в отношении микобактерий туберкулеза [19, II, III, IV].
ФЕНАЗИД (Fenazid) (Изоникотиноилгидразино-O,N) железа(II) сульфат, дигидрат. (хелатный комплекс изониазида и двухвалентного железа):
Фармакологическое действие Активен в отношении микобактерий туберкулеза. В основе фармакологического действия феназида лежит модификация молекулы изониазида путем комплексообразования с железом. Это обеспечивает большую безопасность химиотерапии туберкулеза, поскольку блокированный железом хелатный узел молекулы ГИНК теряет способность к взаимодействию с активными центрами металлосодержащих ферментов, а включение первичной аминогруппы гидразина в хелатный цикл комплекса препятствует взаимодействию с N - ацетилтрансферазой. В связи с этим феназид является малотоксичным препаратом, при применении которого не требуется коррекции разовых и курсовых доз препарата в зависимости от скорости его ацетилирования [IV, V].
ФТИВАЗИД (Phthivazidum) 4-Пиридинкарбоновой кислоты [(4-гидрокси-3-метоксифенил) метилен] гидразид, 3-Метокси-4-оксибензилиденгидразид изоникотиновой кислоты, изоникотиноил-(3-метокси-4-оксибензаль) -гидразон:
Синонимы: Ваницид, Ваниллаберон, Ванизид.
Фармакологическое действие. Обладает высокой бактериостатической (препятствующей размножению бактерий) активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Нарушает синтез фосфолипидов, образует интра - и экстрацеллюлярные хелатные комплексы с двухвалентными ионами, тормозя окислительные процессы и синтез РНК и ДНК. По химиотерапевтическим свойствам и показаниям к применению близок к изониазиду (изониазид образуется при его метаболизме в организме – в печени). По сравнению с изониазидом медленнее всасывается из желудочно-кишечного тракта; при его применении создается несколько меньшая концентрация гидразида изоникотиновой кислоты в крови. Т 1/2 - 2-5 ч. Выводится почками (95% в виде метаболитов), небольшое количество – кишечником [20, 21, I, II, III, IV, V].
Производные ГИНК как антидипрессанты
Антидипрессанты – ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО). Различают обратимого и необратимого действия. Необратимого действия – ниаламид (1-[2-бензилкарбамоил)- этил]-2-изоникотиноилгидразид:
Ипрониазид (исключен из списка лекарственных препаратов - более токсичен, чем ниаламид):
ИМАО часто более эффективны, чем другие антидепрессанты (трициклические). В психиатрии используются при депрессиях, кроме того, уменьшают частоту и интенсивность приступов стенокардии. Опубликованы данные об эффективности ниаламида в комплексной терапии хронического алкоголизма.Кроме того, ниаламид потенциирует действие барбитуратов, аналгетиков, местных анестетиков [23].
КЛАССИФИКАЦИЯ И СРАВНЕНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Классификация антибактериальных препаратов основана на эффективности их влияния на возбудителя.
Американское торакальное общество по профилактике и лечению туберкулёза к потенциально эффективным препаратам относит амикацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, рифабутин, клофазимин, р-лактамные и макролидные антибиотики.
Центральный комитет Германии по химиотерапии туберкулёза в 1995 г. включил ципрофлоксацин в комбинированную терапию туберкулёза, вызванного микобактериями, устойчивыми к лекарственным препаратам.
Фторхинолоны (максаквин и таривид) вошли в стандарты схемы терапии, утверждённые Минздравом России (1998 г.).
Классификация противотуберкулёзных препаратов
(Международный противотуберкулёзный Союз)
I. Наиболее эффективные препараты
Синтетический препарат изониазид (ГИНК)
Антибиотики: рифампицин