Балакирев близко сходится со Стасовым, в котором находит чуткого, любящего друга и идейного вдохновителя. Большую роль в развитии Балакирева сыграло также его знакомство с Даргомыжским.
В конце 50-х — начале 60-х годов Балакирев много пишет. Вслед за Увертюрой на тему испанского марша в 1858 году появляется Увертюра на темы трех русских песен — первое из произведений русской музыки, написанное в традициях «Камаринской». С конца 1858 по 1861 год композитор занят сочинением музыки к трагедии Шекспира «Король Лир». Толчком послужила новая постановка трагедии на сцене Александрийского театра. Однако в театре эта музыка никогда исполнена не была, а увертюра, получившая характер вполне законченного, самостоятельного произведения, стала первым образцом русского программного симфонизма (завершена в 1859 году). В это же время Балакирев работает над Вторым концертом для фортепиано ми-бемоль мажор и пишет большое количество романсов.
Содружество композиторов «Могучей кучки» сформировалось в этот же период. Еще в 1856 году Балакирев познакомился с молодым военным инженером Кюи, с которым быстро сошелся на основе общих музыкальных интересов. В 1857 году произошла встреча с выпускником военного училища Мусоргским, в 1861 году — с семнадцатилетним морским офицером Римским-Корсаковым, а в 1862 году — с профессором Медико-хирургической академии по кафедре химии Бородиным. Так сложился кружок.
По свидетельству Римского-Корсакова, Балакирева «слушались беспрекословно, ибо обаяние его лично было страшно велико. Молодой, с чудесными, подвижными, огненными глазами, с красивой бородой, говорящий решительно, авторитетно и прямо; каждую минуту готовый к прекрасной импровизации за фортепиано, помнящий каждый известный ему такт, запоминающий мгновенно играемые ему сочинения, он должен был производить это обаяние, как никто другой».
Занятия со своими товарищами-учениками Балакирев строил по методу свободного обмена творческими мыслями. Произведения всех членов кружка проигрывались и обсуждались сообща. Подвергая критике сочинения своих друзей, Балакирев не только указывал, как следует исправить отдельные недочеты. Зачастую он сам дописывал целые куски музыки, инструментовал, редактировал. Он щедро делился с друзьями творческими замыслами, опытом, подсказывал им темы и сюжеты. Большое место в занятиях занимал также анализ выдающихся произведений классиков и современных композиторов. Как писал Стасов, беседы Балакирева «были для товарищей его словно настоящие лекции, настоящий гимназический и университетский курс музыки. Кажется, никто из музыкантов не равнялся с Балакиревым по силе критического анализа и музыкальной анатомии». Возникавшие в кружке споры зачастую выходили далеко за пределы чисто музыкальных вопросов. Горячо обсуждались проблемы литературы, поэзии, общественной жизни.
Путешествие Балакирева по Волге, имевшее такое большое значение для развития русской музыки, состоялось летом 1860 года. Балакирев отправился на пароходе от Нижнего до Астрахани вместе с поэтом Н. Ф. Щербиной, исследователем и знатоком русского фольклора. Щербина записывал слова, Балакирев — мелодии народных песен.
Первым творческим итогом поездки была новая увертюра (или картина) на темы трех русских песен из числа записанных на Волге. Первоначально Балакирев дал ей название «1000 лет», а позднее, в 1887 году, переработав ее, назвал симфонической поэмой «Русь». Внешним поводом к сочинению явилось открытие в 1862 году в Новгороде памятника «Тысячелетие России». Однако замысел Балакирева сложился вне зависимости от официальных торжеств, под влиянием одного из ярчайших произведений революционно-демократической публицистики — напечатанной в «Колоколе» статьи Герцена «Исполин просыпается». В вдохновенных тонах писал Герцен о могучей силе русского народа, встающего на борьбу со своими угнетателями. Яркие образы статьи вызвали у Балакирева стремление воплотить в музыке картины из народной жизни, истории, воспеть седую древность, бескрайние просторы родной страны и молодецкую удаль русского народа, не раз заставлявшую трепетать врагов. Достоинства увертюры «1000 лет» заключаются прежде всего в подлинной народности и яркой красочности музыкального языка. Здесь Балакиревым были впервые открыты новые принципы гармонизации и вариационного развития народных песен. В увертюре множество гармонических, колористических и иных находок, многообразно развитых впоследствии Мусоргским, Бородиным, Римским-Корсаковым и позволивших им с неподражаемой яркостью передать в своих сочинениях дух русской старины, народную силу, порыв, юмор и веселье.
Сборник «40 русских народных песен», включающий обработки всего собранного на Волге материала, появился в 1866 году. О его художественном и историческом значении подробно будет сказано ниже.
На Кавказе Балакирев бывал трижды: в 1862, 1863 и 1868 годах. Под впечатлением от этих путешествий он написал фортепианную фантазию «Исламей», главной темой которой сделал услышанную во время странствий мелодию кабардинской пляски, и принялся за симфоническую поэму «Тамара», сочинение которой затянулось, однако, на долгие годы.
За дирижерский пульт Балакирев встал впервые в одном из концертов Бесплатной музыкальной школы. По свидетельству Даргомыжского, дирижирование Балакирева отличалось «огненной горячностью». На одном из ранних его выступлений присутствовал находившийся в Петербурге Вагнер, который с большой похвалой отозвался об исполнении «Арагонской хоты» Глинки, добавив при этом, что в Балакиреве-дирижере он видит своего будущего русского соперника.
В концертах Бесплатной школы постоянно исполнялись произведения Глинки и Даргомыжского. Здесь впервые прозвучали Первая симфония Римского-Корсакова, отрывки из опер «Кавказский пленник» и «Вильям Ратклиф» Кюи, увертюра к опере «Псковитянка» Римского-Корсакова, а также многие из произведений высоко почитавшихся Балакиревым Берлиоза, Шумана и Листа.
В 1867 году Балакирев выступает в качестве дирижера в Праге, где впервые знакомит чешскую публику с «Русланом и Людмилой» Глинки. «„Руслан" окончательно покорил себе чешскую публику,— писал Балакирев своим петербургским друзьям.— Восторженность, с которой его приняли, не уменьшается и теперь, хотя я его уже дирижировал 3 раза...» Пражские слушатели преподнесли Балакиреву венки, и один из них он решил отвезти на могилу Глинки. Чешские газеты признали в лице Балакирева достойного ученика Глинки, продолжателя его дела. Под впечатлением от поездки в Прагу Балакирев создал в 1867 году симфоническую увертюру, основанную на темах чешских (точнее — моравских) народных песен, которой он позже присвоил название "В Чехии". Эта увертюра была между прочим, исполнена Балакиревым наряду с другими произведениями на концерте в честь славянских гостей.
Имя Балакирева как дирижера становится настолько известным и авторитетным, что даже реакционные круги, относящиеся враждебно к представителям «Новой русской музыкальной школы», вынуждены были с этим считаться. В 1867 году он получает приглашение дирижировать концертами Русского музыкального общества. На этом новом посту он продолжает ревностно пропагандировать лучшие произведения современной музыки. В частности, он впервые исполняет здесь Первую симфонию Бородина.
К концу 60-х годов завязываются дружеские связи Балакирева с Чайковским. Композиторы ведут оживленную переписку. Балакирев своими советами во многом помогает развитию программного симфонического творчества Чайковского, а тот, в свою очередь, содействует популяризации сочинений Балакирева в Москве.
К этому времени, однако, на Балакирева уже начинают сыпаться один за другим тяжелые удары.
Весной 1869 года представители придворной клики грубо отстраняют его от дирижирования концертами РМО. Это вызвало глубокое возмущение передовой музыкальной общественности. Чайковский поместил в «Современной летописи» статью, в которой выразил отношение всех честных музыкантов к факту бесцеремонного изгнания из высшего музыкального учреждения человека, составляющего гордость и украшение русской музыкальной культуры. Чайковский писал: «Балакирев может сказать теперь то, что изрек отец русской словесности, когда получил известие об изгнании его из Академии наук: „Академию можно отставить от Ломоносова, но Ломоносова от Академии отставить нельзя"».
К этому же времени сильно пошатнулось материальное положение Бесплатной музыкальной школы. Она была на грани закрытия. Это очень тяжело переживалось Балакиревым. Возникли серьезные неурядицы и в его личной жизни: смерть отца повлекла за собой необходимость принять на себя материальные заботы о незамужних сестрах, в то время как сам композитор не имел средств к существованию.
К началу 70-х годов изменились и отношения Балакирева с членами «Могучей кучки». Питомцы Балакирева стали зрелыми, вполне сложившимися композиторами, перестали нуждаться в его повседневной опеке. В таком явлении не было ничего противоестественного, и один из членов кружка — Бородин — дал этому правильное объяснение, хотя и облеченное в шутливую форму. «Пока все были в положении яиц под наседкою (разумея под последней Балакирева),— писал Бородин,— все мы были более или менее схожи. Как скоро вылупились из яиц птенцу - обросли перьями. Перья у всех вышли по необходимости различные; а когда отросли крылья — каждый полетел, куда его тянет по натуре его. Отсутствие сходства в направлении, стремлениях, вкусах, характере творчества и проч., по-моему, составляет хорошую и отнюдь не печальную сторону дела».