После того как французы похоронили идею о соединении двух океанов, Соединенные Штаты включились в очередной раунд борьбы за канал. В 1903 г. Панама в очередной раз вышла из состава Великой Колумбии. Независимое государство было признано Штатами. Это было первое международное признание. Новое правительство отправило послом в США французского инженера Филиппа Бюно-Варилью, так как он имел в США широкие связи. Он-то и подписал договор, который стал проклятьем для Панамы. Под этим договором не было даже подписи гражданина Панамы. Печать, которой был скреплен договор, взяли на прокат в госдепартаменте США. Никто не утруждал себя переводом двустороннего соглашения на испанский язык. Договор был настолько унизительным, что вряд ли бы такой документ подписало даже государство, проигравшее войну. Соединенные Штаты на вечные времена отторгали от Панамы зону шириной 10 миль вдоль трассы будущего канала, а также часть земель, вод и объектов вне этой зоны. Так в XX веке США приобрели всего за 10 млн. долл. колониальное владение. В течение первых десяти лет эксплуатации Панама не имела права на участие в будущих доходах. Через много лет Национальная ассамблея страны приняла решение предать имя Бюно-Варильи проклятию и позору на вечные времена. Он сам, урвав крупную сумму от сделки, уехал в Европу и занялся написанием мемуаров.
В 1904 г. США выкупили у Франции за 40 млн. долл. оборудование и прорытую часть канала. Надо ли говорить о том, что 40 млн. долл. были в мгновение ока расхищены. А двукратное расследование, предпринятое американским сенатом, так и не смогло установить, кто же украл деньги американских налогоплательщиков. Надо отдать должное Соединенным Штатам: им предстояло решить огромное количество организационных, инженерных и санитарных задач. Перед началом широкомасштабных работ возможность распространения малярии была сведена к минимуму. С Ямайки и Антильских островов в Панаму доставлялись десятки тысяч чернорабочих. Под руководством американских инженеров им предстояло прорыть 70-километровый ров через континентальный водораздел, построить самую большую плотину того времени, соорудить самые большие в мире шлюзовые ворота, ибо французы предполагали соорудить безшлюзовый канал.
С этими и многими другими задачами американцы с присущим им энтузиазмом в едином, как говорится, трудовом порыве сумели справиться. 15 августа 1914 г. по каналу прошел первый пароход. Ему потребовалось 9 часов, чтобы пройти из одного океана в другой. Значение канала для морских перевозок и мировой торговли трудно было переоценить. Благодаря искусственной артерии судно, шедшее из Эквадора в Европу, экономило около 8 000 км.
После открытия канала американцы почувствовали себя хозяевами всей страны, а не только отведенной для них зоны. Они уволили личный состав панамской армии, отобрали у полиции оружие, выселили всех коренных панамцев из зоны канала, обнесли ее колючей проволокой и начали обустраиваться в расчете на вечные времена. США взяли в свои руки все операции по обслуживанию иностранных судов. Город Панама перестал быть портом. На территории зоны был построен новый порт Бальбоа, который поглотил весь товарооборот республики. Та же история повторилась с городом Колон. Его заменил город-порт Кристобаль. Страна оказалась разрезанной на две части, почти не соединенные между собой. Мост, связавший столицу с большей частью государства, был открыт только в 1962 г. Все президенты Панамы считали своим долгом протестовать против кабального договора 1903 г. Время от времени Панама получала от США подачки. Сумма, ежегодно выплачиваемая Штатами правительству Панамы за пользование ее территорией, составляла около 2 млн. долл. Надо сказать, что доход от сдачи в аренду офисов небоскреба "Импайер Стейт" в Нью-Йорке в шесть раз превышал сумму, выплачиваемую Панаме. Однако народу страны миллионы были ни к чему, людям была нужна справедливость.