В то время как между испанцами шла междоусобная война, почти вся Мексика восстала. Испанские укрепления, построенные в стране, были разрушены или сожжены, а столичный гарнизон осажден вооруженными мексиканцами. В распоряжении Кортеса после присоединения к нему отряда Нарваэса было 1300 солдат, около 100 всадников и 150 стрелков. Соседние индейцы, смертельные враги ацтеков, дали ему в помощь отряд из 2000 отборных воинов. С таким войском Кортес беспрепятственно вступил в столицу и освободил осажденный гарнизон. Однако через, несколько дней восстание разгорелось с новой силой. Мексиканцы ежедневно производили бешеные атаки на испанцев. Среди последних начались голод, уныние и раздоры. Кортес потребовал от Монтесумы, чтобы он вышел на крышу своего дома и приказал своим подданным приостановить штурм, так как испанцы согласились добровольно уйти из города.Мексиканцы ответили на это приказание градом камней и стрел. Верховный вождь ацтеков был смертельно ранен и умер на руках у испанцев, но все-таки не выразил желания принять христианство . Каждый день увеличивал силы врагов и уменьшал испанские силы. Запасы пороха истощались, съестных припасов и воды совсем уже не было. Перемирие, предлагаемое испанцами, с презрением отвергалось. Тогда в июле 1520 года на общей сходке испанцы решили ночью уйти из столицы. Кортес выделил из добра, награбленного у мексиканцев, королевскую долю, состоящую из крупных золотых слитков. После этого он разрешил каждому брать сколько угодно сокровищ. Новички из отряда Нарваэса бросились на богатства и набрали столько, что едва могли брести . Умудренные опытом солдаты из отряда Кортеса брали большей частью только легкую ношу драгоценные камни. Тяжелую кладь навьючили на индейцев и раненых лошадей. Испанцы вышли из укрепленных помещений в глухую полночь, но мексиканцы сразу же напали на них. Переносной мост, приготовленный отступающими для переброски через канал, опрокинулся. Началась паника. Всякий, кто не умел плавать, неминуемо погибал... Немало было переловлено из лодок, немедленно связано и отнесено для жертвоприношений... Сам Кортес и офицеры нисколько не отличались от других: в карьер они неслись по уцелевшим мостам, стараясь выбраться как можно скорее на сушу... И все же мы продвигались! Трудно сказать, что сталось бы с нами, если все произошло бы не ночью, в темноте, а при дневном свете! Наконец испанцы выбрались на сушу, то есть на берег озера, окружавшего Мехико. Они отступали в, союзную Тласкалу, с трудом отражая натиск наседающих врагов. За пять дней отступления погибло, утонуло, было убито или взято в плен, а затем принесено в жертву около 900 испанцев и 1300 их союзников-индейцев.
Многие, главным образом из числа тех, кто был чрезмерно нагружен золотом, погибли в самом начале отступления, в ночь печали , во время переправы через озеро. Кроме того, потеряны были все пушки, почти все огнестрельное оружие и 80 лошадей. В этот тяжелый момент испанцев выручили тласкальцы, ненавидевшие ацтеков и боявшиеся их мести. Они дали завоевателям возможность оправиться от разгрома, выделили им в помощь несколько тысяч воинов. Опираясь на них, Кортес совершил несколько карательных экспедиций против соседних индейцев, нападавших на испанцев во время отступления из Мехико. В то же время Кортес перехватывал у берегов Мексики одиночные корабли, которые Диего Веласкес присылал в помощь Нарваэсу (на Кубе еще ничего не знали о судьбе его экспедиции). Пополнив свой отряд людьми и снаряжением, Кортес с десятью тысячами союзных индейцев начал новое, планомерное наступление на Мехико. Он приказал построить большие плоскодонные суда, чтобы завладеть озером, окружить со всех сторон и взять измором столицу ацтеков. Он запретил окрестным индейцам посылать часть урожая в виде дани в Мехико и оказывал им помощь, когда военные отряды ацтеков приходили за данью. Он разрешил тласкальцам грабить ацтекские селения и предоставлял им часть добычи, чтобы слава о его справедливости разнеслась по всей стране. Одним словом, этот бесчестный, но талантливый человек в минуту величайшей опасности оказался настоящим человеком на настоящем месте . Теперь положение резко изменилось: сила испанцев и численность их союзников все росли, а сила ацтеков убывала. Когда построенные суда были доставлены на озеро, столица была обложена со всех сторон. Осажденный город отчаянно защищался больше трех месяцев. Испанцы разрушили водопровод, питавший водой Мехико, так что горожане страдали не только от голода, но и от жажды. В августе 1521 года испанцы ворвались в город и разрушили колодцы, из которых жители брали воду после уничтожения водопровода. Но еще несколько дней умирающие от жажды ацтеки отстаивали отдельные кварталы. Мексика была покорена. Победители захватили все сокровища, собранные ацтеками в мексиканских городах. Коренное население было вынуждено работать во вновь организованных испанских поместьях. Часть была обращена в рабство, но и остальные закрепощенные индейцы фактически стали рабами. Сотни тысяч были убиты или умерли от изнурения, голода,оспы, кори и других заразных болезней, занесенных конкистадорами. Разоренную, порабощенную, насильственно крещенную ими страну конкистадоры назвали Новой Испанией. После падения Теночтитлана Кортес разослал вооруженные отряды во все стороны, чтобы расширить границы Новой Испании, в которую пока входила только сравнительно небольшая часть громадной империи Монтесумы .
Сам Кортес отправился на северо-восток, покорил страну уастеков, живших в бассейне реки Пануко, в ее низовьях, и в горах Восточной Сьерра-Мадре. Уастеки по языку родственны майя. В настоящее время в нижней части бассейна реки Пануко их сохранилось около 50 тысяч человек (по Берналю Диасу, во время завоевания они выставили против испанцев 60 тысяч воинов). Кортес построил крепость на берегу Пануко примерно в 50 километрах от ее устья и оставил там сильный гарнизон. В 1523 году Кортес сделал еще одну попытку отыскать морской проход в тропической полосе, но на этот раз не со стороны Южного , а со стороны Антильского моря. Для этого он решил обследовать наименее известный, почти никем не посещаемый гондурасский берег. К тому же он не раз слышал, будто Гондурас исключительно богат золотом и серебром. В октябре 1524 года Кортес выступил из Мехико с отрядом из 250 солдат-ветеранов, не считая молодых солдат, только что прибывших из Испании, и нескольких тысяч мексиканских индейцев. Путь шел сначала через уже замиренные области Новой Испании вдоль берега Мексиканского залива. Затем отряд углубился в чашу тропических заболоченных лесов, так как Кортес решил пройти к гондурасскому берегу кратчайшим путем, оставив к северу Юкатан. Но чтобы проделать такой путь, отряду понадобилось больше полугода. Съестные припасы вышли, и не только индейцы, но и сами конкистадоры питались кореньями. И работать пришлось не только индейцам, которые конечно, больше всех страдали от голода, но и всем испанцам, не исключая офицеров; работали с величайшим напряжением, почти всегда в воде: валили лес, вбивали сваи и строили мосты. Испанцы и их союзники индейцы, привыкшие к сравнительно умеренному и сухому климату Мексиканского нагорья, тяжело страдали от тропических ливней и жары. Десятки испанских солдат и сотни мексиканцев пали во время перехода через страну Петен, населенную индейцами майя. К началу мая 1525 года сильно поредевший отряд Кортеса вышел к берегу Гондурасского залива. За полгода он прошел по не исследованной раньше местности, если считать по прямой линии, не больше 500 километров, но действительно пройденное расстояние невозможно определить, так как участники похода часто кидались наудачу из стороны в сторону и даже кружили на одном месте. Понадобилось еще несколько недель, чтобы отряд добрался до города Трухильо, основанного Франсиско Лас Касасом на юго-восточном берегу Гондурасского залива. Кортес прибыл туда еле живой: он был болен тропической малярией и к тому же терзался неизвестностью, не зная, что происходит в Мехико. А там в это время распространился слух о гибели Кортеса и всего отряда.
Имущество участников похода было продано с молотка, их индейцы розданы другим людям, их женам (мнимым вдовам) разрешено вновь выйти замуж, а власть в Мехико захвачена льстивым коронным ревизором, бывшим раньше доверенным лицом Кортеса. Узнав об этом, Кортес направил в Мехико верного человека. Тот тайно проник в столицу и сообщил конкистадорам первого призыва , которых ревизор преследовал, заключал в тюрьму и даже вешал, что их вождь жив. Наутро многочисленные сторонники Кортеса захватили ревизора, посадили его в клетку и жестоко расправились с его сообщниками. Власть Кортеса над Новой Испанией была восстановлена, но сам он Тяжело заболел и вернулся в Мехико только в июне 1526 года. Во время гондурасского похода сотни доносов на него были посланы в Испанию. Король назначил нового наместника, так что завоеватель Мексики формально был лишен власти. В 1527 году наместник Новой Испании, боясь, что Кортес захватит власть в стране, выслал его в Испанию. Король приказал торжественно встретить прославленного конкистадора, любезно принял и милостиво отпустил его. Он простил Кортесу все прегрешения, наградил обширными поместьями, дал ему титулы маркиза и генерал-капитана Новой Испании и Южного моря . Но эти титулы оказались пустым звуком. Для управления Новой Испанией король назначил аудиенсию судебно-административную коллегию во главе с Нуньо Гусманом. В 1532 году, вернувшись из Испании, Кортес снарядил два корабля в устье Сакатулы. Предполагалось идти на Молукки или в Катай , чтобы выяснить прямой путь на родину гвоздики и других пряностей . Экспедиция окончилась полным провалом. Один корабль разбился у берегов Мексики, недалеко от места отправления, другой пропал без вести. Кортес послал в том же году два корабля на поиски пропавшего судна. Буря разъединила их в первую же ночь. Один корабль был отброшен далеко на запад и открыл какой-то необитаемый остров на расстоянии ста часов пути, да с тем и вернулся . Возможно, этот остров входит в архипелаг Ревилья-Хихедо, расположенный примерно в 600 километрах к западу от мексиканского берега. Другой корабль, двигаясь в северо-западном направлении, открыл остров Санта-Крус . В пути вспыхнул бунт; мятежники убили капитана, высадились на остров и большей частью были перебиты индейцами. Немногие уцелевшие добрались до Халиско. Чтобы загладить свое преступление, они распространили слух, будто остров изобилует жемчугом, и вообще чрезмерно восхвалял и. богатства новооткрытой земли . Остров Санта-Крус был на самом деле полуостровом Калифорния, но связь этой земли с материком была окончательно доказана лишь много лет спустя.