G-CSF використовується при аутотрансплантації кісткового мозку, що проводиться для лікування різних немієлоїдних злоякісних новоутворень. Застосування G-CSF спричиняє значне скорочення періоду нейтропенії, і пряму вигоду для пацієнтів, пов’язану з меншим використанням антибіотиків, зменшенням кількості днів із лихоманкою, періоду парентерального годування та періоду перебування у лікарні.
Важливе місце зараз займає G-CSF при зборі стовбурових клітин периферійної крові (СКПК) для їх трансплантації. Ще декілька років тому було показано, що трансплантація СКПК сприяє швидшому відновленню гемопоезу в порівнянні з трансплантацією кісткового мозку. Здатність G-CSF збільшувати вихід стовбурових клітин у кров розширила можливості інтенсифікації терапії з наступним відновленням гемопоезу за допомогою СКПК. Порівняльні досліди показали, що G-CSF сприяє значно активнішому виходу стовбурових клітин у кров, ніж GM-CSF [цит. по 2].
Для збору СКПК з метою їх наступної трансплантації звичайно використовується доза 10 мкг/кг в день, оскільки при цій дозі досягається найбільший вихід стовбурових клітин у кров. Вводять препарат підшкірно [цит. по 2].
2.2. Гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор. Досліди іn vitro показали, що GM-CSF діє як на дозрілі, так і на недозрілі клітини гранулоцитарно-макрофагального ряду, спричинюючи проліферацію клітин-попередників і диференціацію більш зрілих клітин. GM-CSF може активувати багато функцій фагоцитуючих клітин, включаючи хемотаксис, адгезію, фагоцитоз, втрату грануляції, продукцію супероксидних аніонів, антитілозалежну клітинну цитотоксичність та антипаразитарну активність. У досліді на мишах, GM-CSF, що вводився у черевну порожнину, спричиняв ефект підвищення гранулопоезу з акумуляцією дозрілих нейтрофілів і моноцитів, що спостерігалась у печінці та селезінці. GM-CSF людини, який вводили людиноподібним мавпам, спричиняв помітний лейкоцитоз, що зберігався до 28 днів, який давав (без шкідливих ефектів) збільшення кількості нейтрофілів, еозинофілів, моноцитів і лімфоцитів. Розвивався також незначний ретикулоцитоз. GM-CSF спричиняє однаковий ефект коли його вводять мавпам внутрішньовенозно та підшкірно, проте підшкірний шлях ефективніше викликає лейкоцитоз [13].
GM-CSF є ефективним при введенні нормальним тваринам, а також тваринам, до яких застосовується мієлотоксичне лікування. У мишей, яким давали рекомбінантний GM-CSF шсля мелфалану, спостерігалося вкорочення періоду нейтропенії та зниження загибелі мишей від нейтропенії. Спустошення пулу клітин-попередників гранулоцитів-макрофагів у кістковому мозку і селезінці настає раніше у групи, яка отримує GM-CSF, проте це ще повністю не доведено [14].
Перша стадія досліджень довела, що результатом введення GM-CSF різними способами є лейкоцитоз, коли переважають нейтрофіли та еозинофіли, а рівень моноцитів підвищений незначно. Підшкірне введення є ефективнішим, ніж внутрішньовенне. На ретикулоцити він не має жодного впливу. Вплив на тромбоцити незначний та мінливий. Мінімум тромбоцитів спостерігається в перші 5 днів лікування у більшості пацієнтів, а максимум досягається в наступні 5 днів [цит. по 10].
Спостерігалася активація моноцитів за допомогою GM-CSF з виявленням ними антипухлинних властивостей in vitro. In vivo було виявлено лише одну часткову відповідь проти солідної пухлини. Це була ліпосаркома, яку до того довго лікували. Пацієнт мав 50% зменшення об’єму пухлини після п’яти циклів GM-CSF. Більше протипухлинних ефектів відмічено не було, хоча вичерпних досліджень у цьому напрямку не проводилось [цит. по 10].
“Ефект першої дози” проявляється при внутрішньовенному введенні GM-CSF. Не пізніше як через 20 хвилин після першої дози у багатьох пацієнтів з’являється рум’янець, біль у спині, посилюється потовиділення, починається тошнота, блювання, невимушені спазми ніг, задишка, розвивається гіпотонія, тахикардія та гіпоксія. Ці реакції з найбільшою частотою зустрічаються у пацієнтів із раком легень та у пацієнтів, яким препарат увели шляхо швидкої внутрішньовенної інфузії. Ці реакції не спостерігалися при продовженні курсу GM-CSF, а виникали лише на початку. Іншими порушеннями, що виникали при високих дозах препарату в першій частині досліджень були тромбози, плевральні та перикардіальні крововиливи, запалення та набряки. При нижчих дозах було відмічено висипи на шкірі, загальна слабкість, в’ялість, втрата апетиту, потіння, біль у м’язах, суглобах, гарячка [цит. по 10].
Порівнюючи результати досліджень, можна дійти висновку, що різні рекомбінантні форми GM-CSF характеризуються різною активністю. Поки що до кінця точно не визначено терапевтичного ефекту препарату. Для цього необхідно провести велике рандомізоване, плацебо контрольоване дослідження, з використанням від чотирьох до шести циклів хіміотерапії.
Перші досліди на людях було проведено в тих ситуаціях, при яких хвороба спричиняла порушення функцій кісткового мозку, наприклад СНІД, мієлодиспластичні синдроми чи після трансплантації кісткового мозку. Завдяки природі цих станів важко бути впевненим, які наслідки виникали завдяки використанню GM-CSF, а які спричиняла сама хвороба. Тим не менше, виявилось, що GM-CSF відіграє певну роль у покращенні нейтрофільних показників при цих станах.
Усі клінічні дослідження, що проводилися з використанням GM-CSF, продемонстрували, що його застосування вкорочує період лейкопенії. Дослідження показали ряд переваг його застосування: скорочувалось застосування антибіотиків, тривалість гарячки, раніше можна було проводити наступний курс хіміотерапії. Наступні дослідження показали зменшення виникнення інфекцій та кількості профілатично перелитих тромбоцитів. Усі ці дослідження становили лише один курс терапії, тому важко екстраполювати результати цілого курсу лікування. Деякі дослідники відмітили збільшення швидкості відновлення тромбоцитів, але це не можна сказати про кожен окремо взятий випадок, і, можливо, немає взагалі жодного впливу на раннє віднoвлення тромбоцитів після застосування GM-CSF.
Нещодавно опубліковано результати подвійного сліпого рандомізованого, плацебо контрольованого дослідження дії GM-CSF у 15 пацієнтів, хворих на рак яєчника, які отримували курси хіміотерапії з карбоплатином та циклофосфамідом. Це було перше дослідження, що оцінило наслідки застосування GM-CSF протягом усього курсу хіміотерапії. Було відзначено, що GM-CSF при всіх дозах збільшує загальну кількість лейкоцитів на 7, 10 та 15 день, у порівнянні з контрольною групою. Кількість нейтрофілів підвищувалась на 7 та 10 день. При найвищій дозі GM-CSF (6 mg kg-1 day-1) високий рівень усіх типів лейкоцитів утримувався до 22-го дня. У всіх пацієнтів відмічались позитивні реакції на введення препарату [цит. по 10]. Не можна з упевненістю стверджувати про роль препарату в подаланні інфекції, оскільки було задукоментовано лише один випадок з усієї дослідної групи, до якої входило надто мало пацієнтів, щоб продемонструвати безпечність та переваги призначення GM-CSF при кількох циклах хіміотерапії. Можна спекулювати тим, що отримані вигоди важко продемонструвати, оскільки автор використовував традиційні дози хіміотерапії, що добре переносяться. Вигоди від клінічного застосування GM-CSF не буде остаточно визначено до того часу, поки не буде опубліковано великого рандомізованого дослідження.
У ситуаціях, коли нейтропенія набуває гострої чи хронічної форми, або є вродженою (синдром Костмана), застосування GM-CSF дало змогу збільшити кількість білих клітин крові в більшості пацієнтів. У багатьох хворих переважно підвищується рівень еозинофілів, а не нейтрофілів. Лікування із застосуванням GM-CSF у цих пацієнтів переросло у клінічну вигоду, що пов’язується з подоланням раніше існуючих інфекцій та запобіганням виникнення нових під час хіміотерапії. При синдромі Фелті відмічено роль GM-CSF у індукуванні еозинофілії при незначному збільшенні кількості нейтрофілів, проте не було відмічено ролі препарату в зниженні ризику інфекції у цих пацієнтів [22]. GM-CSF також відіграє роль у лікуванні нейтропенії, спричиненої ліками.