1.1. Нестероидные противовоспалительные препараты
(НПВП)
Основной механизм действия НПВП связан с ингибированием фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и торможением образования простагландинов (ПГ). Избыточная продукция ПГ происходит при нарушении клеточных мембран в результате травмы, воспалительных и опухолевых заболеваний. ПГ являются основным медиатором, возбуждающим периферические нервные окончания и центральные сенсорные нейроны, пусковым фактором боли и воспаления. НПВП оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие за счет угнетения продукции ПГ в очаге боли и воспаления.
НПВП относятся к неселективным ингибиторам ЦОГ, т.е. ингибируют не только ЦОГ-2, ответственную за продукцию медиатора боли и воспаления ПГ-Е2, но и ЦОГ-1, участвующую в регуляции некоторых важных физиологических процессов (почечный кровоток, агрегация тромбоцитов, защита слизистой оболочки желудка). Поэтому наряду с анальгетическим и противовоспалительным действием НПВП могут приводить к побочным явлениям и осложнениям: раздражению и эрозированию слизистой желудка, снижению функции почек, повышенной кровоточивости. Возможны аллергические реакции на НПВП разной степени тяжести, включая бронхоспазм.
Противопоказаниями к назначению НПВП являются анамнестические данные об аллергических проявлениях на какой-либо препарат этого ряда, язвенная болезнь с частыми обострениями, тяжелое нарушение функции почек или печени, беременность и кормление грудью. Ограничением служит бронхиальная астма.
Указанные побочные эффекты менее выражены у препаратов, обладающих более селективным ингибирующим действием на ЦОГ-2 (см. табл. 1: целекоксиб, нимесулид, мелоксикам), однако эти препараты тоже не лишены побочных свойств, опыт их клинического применения пока невелик, стоимость весьма высока. Можно ожидать, что недавно созданные образцы "специфических" ингибиторов ЦОГ-2 - эторикоксиб, рофекоксиб в будущем покажут свои преимущества перед существующими НПВП, которые в настоящее время продолжают занимать главное место как эффективные анальгетические и противовоспалительные средства с предсказуемыми побочными эффектами и более доступные в экономическом отношении.
Традиционные рекомендации ВОЗ 1996 г. предусматривают применение из числа НПВП одного из трех, так называемых эссенциальных (образцовых) препаратов как наиболее изученных - аспирин, ибупрофен, индометацин.
Аспирин, а также индометацин являются анальгетиками с противовоспалительным компонентом действия, у них также значительно выражены побочные свойства (раздражение и эрозирование слизистой желудка, потеря крови с калом и др.). Не следует превышать суточные дозы аспирина 4 г и индометацина 200 мг из-за возрастания опасности указанных неблагоприятных явлений. Ибупрофен (максимальная суточная доза 1,2 г) имеет менее выраженное гастротоксическое действие, чем аспирин и индометацин. Каждый из этих традиционных анальгетиков уступает по своим основным свойствам (анальгетическому и противовоспалительному) НПВП последнего поколения, таким, как диклофенак, кетопрофен, лорноксикам, получившим широкое применение в современной медицине. Эти препараты представлены в разнообразных лекарственных формах (см. табл. 1), их анальгетические дозы при системном применении (внутрь, ректально, парентерально) составляют для диклофенака 150-200 мг/сут., кетопрофена 200-300 мг/сут., лорноксикама 24 мг/сут. Препараты диклофенака и кетопрофена имеются также в виде геля и мази для наружного применения при болезненных воспалительных процессах в тканях. Наличие у лорноксикама инъекционной формы для внутривенного введения особенно важно при необходимости быстрого достижения обезболивания, а также для длительного его поддержания путем внутривенной инфузии с помощью дозирующих устройств в хирургии. При острой боли (послеоперационной, травматической, зубной) эффективен НПВП кеторолак (60-90 мг/сут. внутримышечно). Продолжительность терапии не должна превышать 5 суток ввиду возможных гастротоксических проявлений и других побочных эффектов. Препарат не следует назначать для длительной терапии ХБС.
Опасно проводить терапию НПВП у пациентов с дефицитом жидкости в организме (гиповолемия) разного генеза из-за возрастания вероятности токсического повреждения почек.
1.2. Селективные блокаторы ЦОГ-2
Селективные блокаторы ЦОГ-2: мелоксикам (мовалис) до 15 мг/сут., нимесулид (нимесил, найз) до 200 мг/сут., целебрекс (коксиб) до 400 мг/сут. в оральных лекарственных формах, несколько уступающие по эффективности лучшим неселективным НПВП, имеют преимущество перед последними благодаря менее выраженному гастротоксическому действию, но могут способствовать повышению АД, задержке жидкости в организме, возможны аллергические реакции. Широкое применение препаратов этой группы сдерживается их высокой стоимостью.
1.3. Производные пиразолона
Метамизол натрия (анальгин) обладает хорошим анальгетическим действием, сопоставимым с действием НПВП, и отличается от последних слабо выраженным противовоспалительным эффектом. Препарат широко применяется в России и во многих других странах благодаря эффективности при разных видах боли и низкой стоимости. В ряде стран Запада метамизол исключен из клинического применения ввиду возможных фатальных гематотоксических реакций при длительной терапии (агранулоцитоз). Однако тяжелые осложнения, в том числе со смертельным исходом, известны и при применении НПВП (перфоративная язва желудка, желудочное кровотечение, почечная недостаточность, анафилактический шок) и парацетамола (печеночная недостаточность, анафилаксия). Отказ от клинического применения метамизола на данном этапе следует считать преждевременным, поскольку он расширяет возможности неопиоидной терапии острой и хронической боли, особенно при противопоказаниях к назначению НПВП (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, опасность кровотечения) и парацетамола (нарушение функции печени).
Побочные эффекты анальгина могут проявляться аллергическими реакциями разной степени выраженности, угнетением кровотворения (гранулоцитопения, особенно при длительной терапии значительными дозами), нарушением функции почек (особенно у дегидратированных пациентов). Препарат отличается хорошей растворимостью и биодоступностью, представлен в виде таблеток для приема внутрь и растворов для инъекций в ампулах для внутримышечного и внутривенного введения (см. табл. 1). Наличие быстродействующих инъекционных форм определяет применение анальгина и препарата на его основе в сочетании со спазмолитическими компонентами - баралгина в хирургии, урологии, травматологии и других областях медицины, сопряженных с болевыми синдромами и инвазивными вмешательствами. Дозы анальгина при длительном приеме внутрь не должны превышать: разовая - 1 г, суточная - 2 г. При кратковременной (несколько дней) терапии острого болевого синдрома (послеоперационная боль, почечная, печеночная колики), при отсутствии противопоказаний и при хорошей переносимости дозы анальгина в виде инъекций могут составлять: разовая - 1,0-1,5 г, суточная - до 4,0 г (применительно к баралгину - соответственно 2-3 мл и 8 мл). Противопоказаниями к такой терапии являются отсутствие сведений о состоянии гемограммы, наличие у пациента нейтропении, обезвоживания, почечной недостаточности, бронхиальной астмы, беременности. Лечение анальгином следует проводить на фоне достаточного приема жидкости через рот или (в условиях стационара) путем внутривенного введения инфузионных растворов. При длительной терапии ХБС метамизолом необходим периодический контроль показателей крови (общий анализ крови ежемесячно). Существует также широкий перечень поликомпонентных анальгетических препаратов, содержащих метамизол, которые следует назначать с учетом изложенных правил использования метамизола. Не следует назначать больному одновременный прием НПВП и метамизола из-за опасности сочетанного нефротоксического действия.
1.4. Производные параацетаминофенола
Парацетамол оказывает анальгетическое действие без существенного местного противовоспалительного компонента, так как имеет центральный механизм действия (в частности, тормозит продукцию ПГ на уровне спинальных структур ЦНС). Парацетамол относится к числу неопиоидных анальгетиков, рекомендуемых ВОЗ для лечения онкологического ХБС, и широко применяется как безрецептурный препарат при разных других видах боли. Как анальгетик он несколько уступает НПВП и метамизолу, но может применяться в сочетании с одним из них с лучшим результатом. Разовая доза парацетамола составляет 0,5-1,0 г, суточная не должна превышать 4 г. В больших дозах препарат гепатотоксичен. Он противопоказан при нарушении функции печени. При длительном применении следует ежемесячно выполнять биохимический контроль функционального состояния печени.
2. КОМБИНИРОВАННЫЕ НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Для лечения ХБС разной этиологии специальный интерес представляют комбинированные препараты на основе парацетамола в сочетании с малыми наркологически безопасными дозами слабых опиоидных анальгетиков - кодеина или трамадола. Эти комбинированные препараты превосходят по эффективности парацетамол в чистом виде и не относятся к наркотическим средствам.
Солпадеин для приема внутрь представляет собой комбинацию парацетамола (500 мг), кодеина (8 мг) и кофеина (30 мг), взаимодействие которых повышает качество аналгезии, достигаемой при изолированном применении такой же дозы парацетамола. Препарат представлен в виде таблеток и растворимых таблеток. Разовая доза составляет 1-2 таблетки (0,5-1,0 г в расчете на парацетамол), суточная -до 6-8 таблеток (максимально 4 г парацетамола, 64 мг кодеина и 240 мг кофеина).