Впервые БТ-А был успешно применен в лечении нейрогенной дисфункции нижних мочевых путей при выраженных проявлениях ДСД. Dykstra в 1988 году [27], а затем и Schurch в 1990 году [55,60] использовали инъекции БТ-А в наружный уретральный сфинктер больным с поражением спинного мозга. Исследование показало, что препарат ликвидирует проявления ДСД примерно в 80% случаев. Применялось от 1 до 5 инъекций с интервалом от 1 недели до 1 месяца. Dykstra и сотр. вводили препарат трансуретрально с помощью эндоскопа, а Schurch и сотр. – с использованием электрода-иглы трансперинеально, что сокращало расходы на проведение процедуры. Эффективность обеих методик практически одинакова [27,51]. После однократной инъекции симптоматика ДСД уменьшалась в среднем на 2-3 месяца. При трансперинеальном введении препарата побочных эффектов не отмечалось. При эндоскопическом методе выявлялись преходящая слабость в конечностях и автономная дизрефлексия только в случаях использования высоких доз БТ-А при 3-х кратном повторении инъекций с интервалом в 1 неделю. О результатах эффективности применения малых доз БТ-А сообщается в работе Petit и сотр. [51]. В исследование было включено 17 мужчин в возрасте от 22 до 63 лет, среди которых 47% составляли больные с травматическим поражением спинного мозга. В НУС в 4 точки эндоскопически вводился Dysport 150 U в разведении 37,5 U/ml. Для исключения болевых феноменов манипуляция проводилась под седацией диазепамом при полном нарушении проводимости по спинному мозгу и под общей анестезией при неполном нарушении проводимости. Затем на период 24 часов устанавливался постоянный катетер Фолея. Уродинамическое исследование проводилось до введения препарата и в последующем ежемесячно. При недостаточности или отсутствии эффекта через 2 месяца проводились повторные инъекции в дозе 250 U. Значимое улучшение было достигнуто в 70% случаев. Длительность терапевтического эффекта составила в среднем 2-3 месяца. Лишь в 1 случае отмечено осложнение в виде уретрального кровотечения.
В настоящее время БТ широко используется при лечении нейрогенной или идиопатической гиперактивности детрузора. Так по анализу литературы за период с 2000 года лечение данной патологии с помощью БТ-А проведено более чем у 600 пациентов. Всего на период 2006 года окончено 66 клинических исследований. В 8 из них использовался Dysport (в некоторых случаях в сравнении с Botox). Несмотря на относительно малое количество пациентов, в большинстве исследований отмечено статистически значимое улучшение уродинамических показателей, коррелирующее с улучшением удержания мочи и повышением качества жизни по оценочным шкалам [48]. Достигнутый эффект сохранялся от 6 до 12 месяцев и более. При этом эффективность при повторных инъекциях не снижалась. Обоснованием более стойкого улучшения в сравнении с введением препарата в поперечно-полосатую мускулатуру явились недавние исследования Haferkamp (2004г.) ультраструктурных изменений в гладких мышцах при лечении БТ. Отсутствие активного аксонального спраутинга в гладкомышечной мускулатуре в отличие от поперечно-полосатой мускулатуры указывает на различия в патофизиологической реакции на токсин, что и обеспечивает длительность терапевтического эффекта [20,21].
Первое исследование эффективности БТ-А при нейрогенной гиперактивности детрузора у 21 пациента проведено Schurch и сотр. в 2000 году [60]. После инъекций Botox 200 или 300 U в 89% случаев прекратились эпизоды недержания мочи. Большинство пациентов смогли уменьшить дозу или совсем отменить прием АХП. Побочных эффектов отмечено не было. Улучшение сохранялось не менее 9 месяцев. Reitz и сотр. [52] опубликовали результаты мультицентрового ретроспективного исследования эффективности БТ-А Botox в дозе 300 U среди 200 пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора. Препарат разводился до концентрации 30 U/ml и вводился в 30 точек детрузора. Отмечалось улучшение у 96% больных со средней длительностью эффекта 9 месяцев. При этом в 73% случаев в течение 3 месяцев сохранялось полное удержание мочи. Побочное действие, связанное с проведением манипуляции, выявлено лишь у 13 пациентов. Все случаи были обусловлены развитием инфекции мочевых путей. Schurch и сотр. в 2004-2005 годах [56] проведено первое плацебо-контролируемое мультицентровое рандомизированное исследование БТ-А. Различные дозы препарата получили 59 пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора: 19 пациентов – Botox 200 U, 19 – Botox 300 U, 21 - плацебо. Наблюдение продолжалось 6 месяцев. Эффект развивался на протяжении 2 недель после манипуляции. В группах, получавших БТ-А, эпизоды недержания мочи регрессировали в среднем на 50% с сохранением эффекта в течение всего периода наблюдения. При этом у 55% пациентов хотя бы в одном из контрольных уродинамических исследований признаков гиперактивности детрузора не выявлялось. Также достоверно улучшилось качество жизни (по шкале QoL, p< 0.002), увеличилась максимальная цистометрическая емкость (p<0.02), максимальное детрузорное давление (p<0.023) и рефлекторный объем (p<0.021). За 6-ти месячный период наблюдения доза-зависимого эффекта выявлено не было. Отмечен более хороший ответ на лечение при выраженных проявлениях гиперактивности детрузора. Побочных явлений, связанных с введением препарата, не обнаружено. У 25% пациентов введение БТ-А осложнилось инфекцией нижних мочевых путей, что по литературным данным совпадает с частотой воспалительных осложнений при проведении любого другого инструментального исследования нижних мочевых путей. Game и сотр. доказали значительное снижение частоты мочевой инфекции у пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора после однократной инъекции БТ-А в детрузор [30]. Полученные результаты авторы связывают с улучшением уродинамических показателей, отражающих увеличение емкости мочевого пузыря при низком давлении.
Инъекции БТ могут выполняться как с помощью жесткого, так и гибкого цистоскопа. В настоящее время широко варьируют методики анестезии: локальное (интрауретральное) применение геля-анестетика, внутрипузырное введение раствора анестетика, седация, спинальная анестезия или общий наркоз. Количество инъекций и объем разового введения препарата также разнообразны, что влияет как на эффективность лечения, так и на побочные эффекты. В большинстве исследований сообщается о введении препарата в 30 точек по 1мл. В 2005 году Karsenty и сотр. [48] провели проспективное рандомизированное исследование 24 неврологических пациентов с целью сравнения эффективности различных разведений Botox (30U/ml и 10U/ml) при одинаковой суммарной дозе 300 U. При этом более концентрированный раствор вводился в 10 «точек» детрузора, а менее концентрированный в 30. Достоверных отличий между группами в эффективности, безопасности и влиянии на качество жизни по окончании исследования не отмечалось. Полученные результаты создают предпосылки к уменьшению количества инъекций БТ-А при проведении процедуры, что упрощает лечение. Также уменьшается и вероятность гематурии или провокации вегетативной дизрефлексии. Противоречивые мнения сохраняются на счет целесообразности инъекций в область trigonum vesicae. В большинстве работ указывается на исключение trigonum из зон инъекций, так как повышается вероятность ПМР, болевой реакции, снижается прогнозируемость эффекта.
По сообщениям различных авторов побочные эффекты, связанные с БТ-А, немногочисленные преходящие и не имеют серьезных последствий. Не отмечено ни одного случая развития вегетативной дизрефлексии при введении препарата. Имеется единичный случай появления преходящей общей мышечной слабости. После инъекции БТ-А может развиваться затруднение опорожнения мочевого пузыря и увеличение остаточной мочи, поэтому все пациенты, нежелающие или редко выполняющие периодическую самокатетеризацию, должны быть предупреждены о возможных обстоятельствах.
Под руководством Schulte-Baukloh в 2005 году [48] изучена эффективность сопутствующего введения БТ-А в наружный уретральный сфинктер. Обследовано 44 пациента с идиопатической гиперактивностью детрузора. При наличии остаточной мочи проводились инъекции Botox также и в наружный уретральный сфинктер. При этом суммарная доза не превышала 300 U. При сравнении групп до и после манипуляции достоверное увеличение остаточной мочи выявлено только в группе с инъекциями в детрузор (p<0.05). Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности дополнительного введения БТ-А в сфинктерный аппарат для предупреждения увеличения объема остаточной мочи и необходимости проведения периодической самокатетеризации. При данной методике некоторые авторы указывают на легкое повышение частоты стресс-недержания мочи вследствие недостаточности функции сфинктера. Однако в исследовании Schulte-Baukloh эти тенденции не подтвердились.
Grosse и сотр. [36] провели сравнительную оценку эффективности повторных инъекций препарата в различных дозах при лечении 66 пациентов с тяжелой нейрогенной гиперактивностью детрузора и недержанием. Наилучшие результаты были выявлены при использовании Botox 300 U и Dysport 750 U. При этом повторные (до № 7) инъекции выполнялись в среднем через 9-11 месяцев. Различий в эффективности среди данных препаратов не отмечено. Botox 300 U разводился в 15 мл физиологического раствора и вводился в 30 точек по 0.5мл. Dysport 750 U разводился в 5 мл раствора и вводился в 25 точек по 0.2 мл. В 4 случаях (6%) отмечалась слабость в конечностях в течение 6-8 недель после инъекций Dysport 1000 или 750 U, однако пациенты сообщили об этом только после 3-ей инъекции, так как были удовлетворены эффективностью препарата. В 18% всех наблюдений были получены неудовлетворительные результаты. Побочных явлений, отрицательного влияния на растяжимость мочевого пузыря не отмечалось. У незначительного количества пациентов вследствие антигенности БТ обнаружено появление иммунного ответа с нейтрализующими антителами. Поэтому большинство исследователей рекомендуют использовать наименьшие дозы, вызывающие желаемый клинический эффект, а также проводить повторные инъекции с перерывом не менее чем 3 месяца.