• металлический привкус во рту,
• потемнение зубов и дёсен,
• боли в эпигастрии,
• диспепсические расстройства из-за раздражения слизистой оболочки ЖКТ (тошнота, отрыжка, рвота, понос, запор),
• темное окрашивание стула,
• аллергические реакции (чаще по типу крапивницы),
• некроз слизистой оболочки кишечника (наблюдается при передозировке или отравлении солевыми ФП).
Эти эффекты можно легко предупредить, если строго соблюдать правильный режим дозирования и приём ЛС. Прежде всего, это относится к группе солевых (ионных) ФП. Целесообразно начинать лечение с дозы, равной 1/2–1/3 от терапевтической с последующим постепенным достижением полной дозы в течение 7–14 дней. Темп «наращивания» дозы до терапевтической зависит от индивидуальной переносимости ребёнком определенного ЛС. Принимать солевые (ионные) ФП следует между приёмами пищи (примерно через один-два часа после, но не позже, чем за час до еды), запивая небольшим количеством любого фруктового сока с мякотью. Не следует запивать солевые (ионные) ФП чаем или молоком, так как они содержат компоненты, ингибирующие абсорбцию железа. Такого побочного эффекта, как потемнение зубов и дёсен, также можно избежать, если давать ЛС в разведённом виде (можно, например, развести фруктовым соком) или на кусочке сахара. Аллергические реакции обычно связаны с другими компонентами, входящими в состав сложных ЛС. Некроз слизистой оболочки кишечника развивается в крайне редких случаях передозировки или отравления солевыми ФП. Темное окрашивание стула не имеет клинического значения, но об этом следует обязательно предупредить родителей ребенка (кстати, это очень хороший и эффективный способ проверить, принимает ли пациент ФП). Помимо этого, необходимо учитывать взаимодействие ФП (прежде всего ионных) с другими ЛС и пищевыми продуктами (табл. 5).
Препараты, содержащие железа (III) гидроксид полимальтозный комплекс, лишены подобных взаимодействий, поэтому их приём не лимитируется какими-либо диетическими или режимными ограничениями, что делает их более привлекательными с точки зрения удобства приёма и поэтому повышает комплаентность (приверженность) к проводимой терапии и детей, и их родителей [11]. Приём данных препаратов начинают сразу с расчётной терапевтической дозы.
В случае появления побочных эффектов следует либо снизить дозу ФП, либо заменить его другим.
Хотя в периоде новорождённости крайне редко может встречаться истинная нехватка железа, но при доказанном ДЖ препаратами выбора для этих пациентов являются ЛС, содержащие железа (III) гидроксид полимальтозный комплекс, разрешённые к использованию у недоношенных и новорождённых детей.
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что ДЖ в раннем детстве можно легко предотвратить, зачастую для этого просто следует провести «ревизию» рациона ребёнка и кормящей матери. Детям из группы высокого риска (недоношенные, маловесные, от многоплодной беременности, от матерей с анемией, из неблагоприятного социума и др.) необходимо проводить профилактику ДЖ с помощью современных эффективных и безопасных ЛС, содержащих железо.
Но, если у грудного ребенка уже диагностирована ЖДА, не следует пытаться лечить такую анемию диетой или биологически активными добавками, в таких случаях эффективны только препараты железа.
Е.А. Ушкалова
Кафедра клинической фармакологии РУДН, Москва
Термин «синдром хронической усталости» (СХУ) был введен в США в середине 80-х гг. ХХ в. [1]. Основанием для его возникновения явились вспышки хронического инвалидизирующего заболевания, сопровождающегося различными вирологическими и иммунологическими нарушениями [2]. Больные жаловались на повышенную утомляемость, ломоту в суставах и мышцах, головные боли, трудности с концентрацией внимания и депрессию. Вскоре этот термин были принят в Англии и Австралии [3, 4]. Однако до сих пор не существует единых критериев диагностики СХУ, что связано как с разнообразием его симптомов, так и с отсутствием специфических лабораторных маркеров. Наиболее часто в мире используют критерии, разработанные в 1994 г. центрами по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) [5], согласно которым для постановки диагноза СХУ необходимо наличие двух условий:
1) персистирующей усталости, значительно снижающей уровень активности, на протяжении не менее шести месяцев;
2) не менее четырех из следующих симптомов: нарушение памяти или концентрации внимания, боль в горле, увеличение лимфатических узлов, боль или скованность в мышцах, боль во множественных суставах, вновь возникшая головная боль, сон, не приносящий восстановления сил, усталость после физической нагрузки.
При этом у больного должны отсутствовать другие патологии, которые могли бы объяснить данное состояние, например анемия или гипотиреоз.
Сначала предполагали, что СХУ развивается преимущественно у амбициозных людей, стремящихся сделать карьеру и занимающихся интенсивным умственным трудом большую часть суток, однако впоследствии это предположение не подтвердилось. Оказалось, что заболевание поражает лиц обоего пола и разного возраста, занятых разными видами деятельности, включая детей и подростков [6–8]. Наиболее часто оно наблюдается у женщин 30–40 лет [6–8].
Точную распространенность СХУ установить сложно, поскольку она колеблется в зависимости от используемого определения, группы населения, в которой проводилось исследование, и методов исследования [9]. Предполагают, что его распространенность среди взрослого населения составляет от 0,007 до 2,8 % [6, 8, 10], однако в ряде исследований были получены и более высокие цифры. Например, в исследовании Maastricht Cohort Study on Fatigue at Work (Нидерланды) распространенность СХУ у взрослых составила 3,6 % [11]. У детей и подростков СХУ встречается реже, чем у взрослых. Согласно результатам популяционного исследования в США, его распространенность у подростков была равна 338 на 100 тыс. [12]. Следует отметить, что многие авторы выражают беспокойство по поводу того, что большинство случаев СХУ остаются невыявленными, особенно когда заболевание начинается постепенно и не сопровождается увеличением лимфатических узлов и болью в горле [11, 13].
Этиология и патогенез
Несмотря на многочисленные исследования, точную причину СХУ установить до сих пор не удалось. Сначала предполагали, что заболевание может иметь вирусную природу, затем его рассматривали как иммунологическое и психическое нарушение. Обсуждается патогенетическая роль повышенного образования молочной кислоты при физической нагрузке, нарушения транспорта кислорода к тканям и снижения числа митохондрий в мышцах [14–16].
Исследования у больных СХУ выявили поражения в различных сферах, включая головной мозг, нейроэндокринную систему, иммунную функцию, архитектонику сна и др. [17]. Однако взаимоотношения между этими нарушениями остаются невыясненными. Накоплено достаточно данных, свидетельствующих о наличии наследственной предрасположенности к СХУ [18–21].
СХУ часто сочетается с другими заболеваниями, например фибромиалгией, синдромом раздраженной кишки, поражением височно-нижнечелюстного сустава и повышенной чувствительностью к множественным химическим веществам [22, 23]. Так, СХУ встречается у 20–70 % пациентов с фибромиалгией [24–26]. И напротив, у 35–70 % с СХУ имеется сопутствующая фибромиалгия [24, 27].
Имеющиеся на сегодняшний день сведения позволяют предположить, что СХУ имеет многофакторную этиологию и является гетерогенным расстройством с психофизиологическими нарушениями, проявляющимися схожими симптомами [28]. В патогенезе синдрома имеет значение комплексное взаимодействие генетических, физиологических и психологических факторов, при этом одни из них предрасполагают к развитию СХУ, другие способствуют возникновению симптомов, а третьи – поддержанию и прогрессированию патологического процесса [17, 29].
Клинические симптомы, течение заболевания и прогноз
Клинические симптомы СХУ весьма разнообразны. Заболевание чаще всего начинается с гриппоподобного состояния: повышения температуры тела, боли в горле, увеличения лимфатических узлов и головной боли. Затем развивается генерализованная мышечная слабость, болезненность отдельных мышц, полиартралгии, истощаемость после физических нагрузок. У многих пациентов симптоматика нарастает быстро – в течение нескольких дней или даже часов, однако возможно и постепенное развитие. У больных часто отмечаются расстройства сна, снижение памяти и интеллекта, депрессия и нарушения сознания. У детей, наряду с вышеперечисленными симптомами, часто наблюдается повышенное потоотделение во время сна, сыпь, головокружение, затрудненное мочеиспускание и светобоязнь.
Около 85 % больных СХУ предъявляют жалобы на снижение концентрации внимания и расстройства памяти. Психологические исследования подтверждают умеренные, но достоверные снижения оперативной памяти и нарушение процессов восприятия информации у этих больных [30]. В 25 % случаев наблюдаются большие депрессивные расстройства, а 50–75 % пациентов имеют их в анамнезе [31–35]. Генерализованные тревожные расстройства также значительно чаще встречаются у больных СХУ, чем в популяции в целом [31, 36]. Нарушения настроения и тревожные расстройства в большинстве случаев предшествуют развернутой картине заболевания [33, 34].
Популяционные исследования показали, что более тяжелые симптомы и более выраженные нарушения адаптации и функциональной активности характерны для женщин и неработающих лиц [37]. СХУ не ассоциируется с повышенной смертностью. В продольных исследованиях различной длительности улучшение состояния наблюдалось у 17–64 % пациентов, полное выздоровление – менее чем у 10 %, ухудшение состояния – у 10–20 % [38–41]. Однако большинство этих исследований проводилось среди госпитализированных пациентов. Исходы у пациентов, наблюдавшихся в первичном звене оказания медицинской помощи, были значительно лучше [41]. Факторами риска худшего прогноза являются старший возраст, большая продолжительность заболевания, высокая степень выраженности усталости и наличие психических нарушений [41], поэтому лечение следует начинать как можно раньше. В целом, прогноз у детей и подростков лучше, чем у взрослых [42].
Лечение
В связи с неясностью этиологии, трудностью диагностики и соответственно гетерогенностью пациентов с СХУ, не существует общепринятых рекомендаций по лечению данного синдрома. На практике терапия носит преимущественно симптоматический характер и направлена на улучшение функциональной активности больных. Применяют фармакологические и нефармакологические методы лечения. Последние включают программы с постепенным увеличением физической нагрузки и когнитивно-поведенческую терапию [43].
В клинических исследованиях у больных СХУ были изучены различные фармакологические группы. Среди иммунологических и противовирусных препаратов эффективность была показана только для иммуноглобулина G (IgG) [44] и рибонуклеиновой кислоты [45]. Также не удалось продемонстрировать эффективность антихолинергических средств, гормонов и никотинамида аденина динуклеотида [28]. В одном плацебо-контролируемом исследовании усталость снижалась под влиянием стероидов [46], однако эти результаты не подтвердились в другом исследовании [47]. Ответ на лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетин) был минимальным, возможно, в связи с гиперчувствительностью к серотонину, которая наблюдается у больных СХУ [48, 49]. Умеренный терапевтический эффект, особенно у пациентов с выраженными вегетативными симптомами, отмечен при лечении ингибиторами МАО [50, 51].
Несмотря на низкую эффективность антидепрессантов, их назначение показано значительной части пациентов СХУ с сопутствующей фибромиалгией [52]. Есть сведения, что при применении в низких дозах на ночь антидепрессанты (например, нортриптилин 10–30 мг) улучшали сон и снижали боль у пациентов с СХУ [28]. При мышечно-скелетных болях назначают парацетамол и нестероидные противовоспалительные средства.
Значительное место в терапии СХУ принадлежит фитотерапии, специальным диетам, витаминам и микроэлементам [28]. Большинство этих средств в клинических исследованиях не изучались. Единственным препаратом в данной группе, положительный эффект которого был продемонстрирован в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, является магния сульфат [53]. К сожалению, его применение внутрь ограничивает побочный эффект – выраженная диарея, поэтому у больных с хроническими заболеваниями предпочтение отдают другим препаратам магния.
Обоснование применения комбинации магния и витамина В6 у больных синдромом
хронической усталости
В настоящее время препараты магния находят все более широкое применение при различных заболеваниях. Это объясняется физиологической ролью магния и многообразием эффектов, которые он оказывает в организме. В целом по содержанию в организме человека магний занимает четвертое место (после натрия, калия и кальция), а по содержанию в клетке – второе (после калия) [54]. Наибольшее количество магния содержится в тканях с самыми интенсивными метаболическими процессами (миокард, скелетные мышцы, нервная ткань). Значительная часть магния (39 %) находится внутри клеток, причем около 80–90 % внутриклеточного магния образуется в комплексе с АТФ.
Магний является кофактором более чем 300 ферментов, регулирующих различные функции организма [55]. Он играет ведущую роль в энергетическом, пластическом и электролитном обмене, выступает в качестве регулятора клеточного роста, необходим на всех этапах синтеза белка [56]. Он обеспечивает гидролиз АТФ, регулирует гликолиз, уменьшая накопление лактата (обеспечивает поступление продуктов гликолиза в цикл Кребса), участвует в окислении жирных кислот и активации аминокислот, принимает участие в биосинтезе белка, передаче генетической информации, синтезе циклического АМФ.
Магний является физиологическим антагонистом кальция и необходим для его метаболизма. Способствуя фиксации калия в клетке и обеспечивая таким образом поляризацию клеточных мембран, магний играет важную роль в функционировании тканей, обладающих проводящей способностью и спонтанной электрической активностью (нервная ткань, проводящая система сердца). Он участвует в метаболизме витамина С и энергетическом превращении углеводов. Восполняя относительный дефицит допамина, магний облегчает симптомы беспокойства и раздражительности [54]. Магний – обязательный участник синтеза всех нейропептидов в головном мозге [57]. Важнейшая роль магния заключается и в том, что он служит естественным антистрессовым фактором, тормозит развитие процессов возбуждения в центральной нервной системе и снижает чувствительность организма к внешним воздействиям [56]. Показана регулирующая роль магния в процессах нейрональной памяти [58].
Дефицит магния приводит к нарушению функций многих органов и тканей, в т. ч. миокарда и нервной системы. При его недостатке возникает нарушение сердечной деятельности, слабость, усталость, сонливость, депрессия, снижение аппетита и боль в мышцах. Недостаток магния ускоряет процесс старения, резко повышая риск инсульта и инфаркта миокарда [54].
Недостаток магния встречается у 16–42 % людей, а его клинические признаки выявляются еще чаще [59]. При этом необходимо помнить, что корреляция между сывороточным и внутритканевым содержанием магния практически отсутствует, так как на плазму приходится лишь 0,3 % от его общего количества в организме [60, 61]. Таким образом, при решении вопроса о назначении препаратов магния в первую очередь следует ориентироваться на клиническую симптоматику. Развитие магниевого дефицита может спровоцировать физическое перенапряжение и гиподинамия, спортивные нагрузки, стресс (особенно хронический), воздействие высоких температур (жаркий климат, горячие цеха и даже регулярное посещение парной бани), гипокалорийные диеты для похудания, злоупотребление алкоголем, беременность, лактация, гормональная контрацепция, многие заболевания (сахарный диабет и другие эндокринные нарушения, синдром нарушенного всасывания, заболевания почек, артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и др.), лекарственная терапия (противотуберкулезные и иммуносупрессивные препараты, аминогликозиды, передозировка сердечных гликозидов и др.) и целый ряд других факторов [54]. Особенно часто выраженный дефицит магния встречается при неврологической патологии [57, 62].
Риск гипомагниемии нарастает по мере обеднения почв и повышения степени загрязнения окружающей среды. Таким образом, «издержки» цивилизации способствуют снижению содержания магния в растительных продуктах и увеличению его расходов на «очистку» организма от бытовых и промышленных поллютантов [54]. Кроме того, содержание магния значительно уменьшается после термической обработки пищи, а его усвоение из пищевых продуктов снижается с возрастом. В США недостаточное количество магния с пищей получают до 25–30 % населения [63].
В настоящее время доказана роль недостаточности магния в развитии сердечно-сосудистых (артериальная гипертензия, аритмии, ишемическая болезнь сердца), эндокринных (сахарный диабет) и психоневрологических (депрессии, головокружение, мигрень, расстройства памяти, судорожный синдром) заболеваний.
Дефицит магния играет важную роль и в патогенезе СХУ. Научные данные свидетельствуют, что симптомы СХУ и фибромиалгии, по крайней мере частично, являются следствием нарушения клеточного метаболизма. В частности, показано, что при этих заболеваниях нарушается эффективность функционирования митохондрий. Для выработки АТФ необходимы несколько нутриентов, в т. ч. магний, яблочная кислота и активные формы витамина В. Недостаток этих ингредиентов способствует переключению метаболизма на менее эффективный анаэробный путь [64]. Это, в свою очередь, способствует патологическому нарастанию уровня молочной кислоты даже после небольшого физического напряжения, что клинически проявляется усталостью, слабостью, болью и мышечными спазмами.
В исследовании, проведенном Техасским научным центром здоровья, показано, что совместное применение яблочной кислоты и магния приводит к облегчению боли у больных фибромиалгией [65].
С дефицитом магния, помимо повышенной утомляемости, связывают и другие психоневрологические симптомы, которые характерны для больных СХУ: чрезмерную возбудимость, тревожность, депрессию и нарушения памяти. Восполнение запасов магния приводит к облегчению этих симптомов.
Показано, что у пациентов с СХУ и фибромиалгией также понижен уровень витаминов группы В, включая витамин В6 (пиридоксин). Последний, так же как и магний, играет важную роль в основных процессах метаболизма и оказывает благоприятное влияние на ЦНС. Пиридоксин принимает участие в обмене аминокислот, синтезе нейромедиаторов и ферментов, обладает нейро-, кардио- и гепатотропным, а также гемопоэтическим действием. Установлено, что витамин В6 способствует повышению всасывания магния в кишечнике, улучшает его транспорт в клетки и процессы внутриклеточного накопления, потенцирует фармакологические эффекты магния [56]. В свою очередь, магний способствует активации витамина В6 в печени. Таким образом, целесообразно сочетанное применение магния и витамина В6.
Известно, что успех лечения любого заболевания зависит от приверженности пациентов терапии, которая в свою очередь, особенно при хронической патологии, зависит от удобства применения тех или иных лекарственных форм. Исходя из этого факта предпочтение нужно отдавать фиксированным комбинациям магния и витамина В6, в частности препарату Магне-В6 («Санофи», Франция), в состав которого входит лактат магния (500 мг) и пиридоксина гидрохлорид (125 мг).
Эффективность и хорошая переносимость данной комбинации показана при многих симптомах, наблюдающихся у больных СХУ. Например, в исследовании, проведенном в Ивановской государственной медицинской академии, Магне-В6 эффективно устранял у детей основные симптомы минимальной мозговой дисфункции, в т. ч. дефицит внимания, являющийся обязательным симптомом СХУ [66]. Комбинация восстанавливала запасы внутриклеточного магния у детей с гипервозбудимостью и нормальным уровнем магния в крови, приводя к снижению агрессивности, гипертонуса, спазма и миоклонии и повышению концентрации внимания [67]. Благоприятное влияние Магне-B6 отмечено у пациентов с тревожно-депрессивными состояниями [68] и гиперкинетически-гипотоническими синдромами [69]. У больных с синдромом раздраженной кишки препарат снижал интенсивность висцеральной боли и спазмов в животе, уменьшал расстройства стула (запоры и поносы), тошноту, рвоту, кардиалгии и восстанавливал равновесие процессов возбуждения и торможения, приводя к устранению церебральных расстройств, раздражительности и бессонницы [70].
Таким образом, комбинация магния и витамина В6 позволяет устранить многие симптомы, наблюдающиеся у больных СХУ. Ее влияние на отдаленный прогноз у данной категории пациентов требует дальнейшего изучения.