Токсичность ПКП. По данным Национальной системы наблюдения работников здравоохранения (NaSH) и Регистра контактов с ВИЧ, почти у 50% МР на фоне ПКП возникают побочные эффекты (например, тошнота, слабость, головная боль, снижение аппетита), из-за которых около 33% МР прекращает ПКП (6,7,10,11). Результаты нескольких исследований показывают, что побочные эффекты и прекращение ПКП на фоне схем ПКП из трех препаратов наблюдаются чаще, чем при ПКП из двух препаратов (7,10). В рамках Проекта постконтактной профилактики в Сан-Франциско примерно такая же частота побочных эффектов наблюдалась и среди лиц, получавших ПКП в связи с риском заражения половым путем или в результате потребления инъекционных наркотиков, однако 80% из них прошли полный 4-х недельный курс антиретровирусной профилактики (149). Участников этого проекта наблюдали через 1, 2, 4, 26 и 52 недели после контакта, связанного с риском заражения ВИЧ, и давали им рекомендации о продолжении приема препаратов. Большинство из них получали ПКП двумя препаратами.
О серьезных побочных эффектах, таких как мочекаменная болезнь, гепатит и панцитопения, сообщалось при применении у МР комбинированной антиретровирусной схемы ПКП (6,7,150,151). Так, на фоне ПКП с применением невирапина был зарегистрирован один случай скоротечной печеночной недостаточности, потребовавшей трансплантации печени, и один случай тяжелой гиперчувствительности (152). С учетом этих двух случаев, с марта 1997 года по сентябрь 2000 года FDA получила сообщения о 22 случаях тяжелых побочных эффектов, связанных с приемом невирапина в рамках ПКП (153). Среди них 12 случаев гепатотоксичности, 14 случаев кожных реакций (в том числе один достоверный и два вероятных случая синдрома Стивенса-Джонсона) и один случай рабдомиолиза; в четырех случаях наблюдалось сочетание гепатотоксичности и кожной реакции и в одном — сочетание рабдомиолиза и кожной реакции.
Резистентность к антиретровирусным препаратам. Известная или предполагаемая резистентность вируса источника к антиретровирусным препаратам, особенно к тем, которые могут быть включены в протокол ПКП, является важной проблемой при назначении ПКП. ВИЧ может быть устойчив к любому доступному антиретровирусному препарату, часто встречается перекрестная резистентность к препаратам разных групп (154). Последние исследования подтвердили, что возможные источники профессионального заражения ВИЧ могут быть носителями резистентных штаммов (143,155). Исследование, проведенное в семи районах США в 1998—1999 годах, обнаружило мутации, связанные с резистентностью к НИОТ или ННИОТ, у 16 (39%) из 41 больного-источника и мутации, связанные с резистентностью к ИП, у 4 (10%) (143). Кроме того, имеются сообщения о профессиональном заражении резистентными штаммами ВИЧ после проведения ПКП с использованием комбинированной антиретровирусной терапии (137,139). В одном случае ВИЧ-инфекция развилась у сотрудника больницы, несмотря на ПКП с использованием диданозина, ставудина и невирапина (139). Переданный ему ВИЧ имел две первичные мутации, ассоциированные с резистентностью к ННИОТ (больной-источник принимал ифавиренц). Несмотря на последние исследования и сообщения о клинических случаях, значение лекарственной резистентности ВИЧ для ПКП до конца не исследовано.
Эмпирически предположить наличие резистентности к антиретровирусным препаратам зачастую трудно, так как больные обычно принимают больше одного антиретровирусного препарата. Резистентность нужно подозревать у лиц-источников с клиническими признаками прогрессирования ВИЧ-инфекции, либо постоянно нарастающей вирусной нагрузкой, либо упорным падением содержания лимфоцитов CD4, несмотря на терапию. Вместе с тем исследование ВИЧ источника на лекарственную резистентность сразу после контакта не имеет практического значения, так как его результат будет получен слишком поздно, чтобы своевременно начать ПКП. Кроме того, в данной ситуации неизвестно, какая схема ПКП необходима или повлияет на исход профессионального контакта. Нет данных, подтверждающих, что изменение протокола ПКП после получения результатов исследования на резистентность (обычно не раньше чем через 1—2 недели) повышает эффективность ПКП.
Применение антиретровирусных препаратов у беременных. Данные о потенциальном влиянии антиретровирусных препаратов на развивающийся плод и новорожденного ограничены (156). Канцерогенность и мутагенность зидовудина и других НИОТ, разрешенных FDA, показана несколькими исследованиями in vitro. Применимость данных, полученных у животных, к человеку неизвестна, однако поскольку тератогенный эффект наблюдался у приматов при дозах, аналогичных терапевтическим дозам, применяемым у людей, следует избегать назначения зидовудина беременным (140). Индинавир часто вызывает у взрослых побочные эффекты (т.е. гипербилирубинемию, мочекаменную болезнь), которые могут серьезно отразиться на здоровье новорожденного. Поскольку у взрослых T1/2 индинавира короткий, его следует избегать использовать только незадолго до родов.
В отчете о недавно проведенном во Франции исследовании перинатальной передачи ВИЧ сообщается о двух случаях прогрессирующего неврологического заболевания и смерти у неинфицированных детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию зидовудина и ламивудина (157). Лабораторное исследование выявило у этих детей нарушение функции митохондрий. Тщательное изучение случаев смерти детей в группах, получавших профилактику перинатальной передачи ВИЧ в США, случаев смерти в результате повреждения митохондрий, не выявило (158).
Последние сообщения о случаях лактацидоза, в том числе смертельного, у беременных, получавших в течение всего гестационного периода комбинацию ставудина и диданозина, заставляют с осторожностью относиться к назначению этих препаратов во время беременности (159). Хотя эти случаи относятся к ВИЧ-инфицированным женщинам, принимавшим препараты более 4-х недель, беременным женщинам и их лечащим врачам следует иметь в виду, что принимать ставудин и диданозин можно только, если польза от их применения превышает риск.
Применение ПКП в больницах США. Данные NaSH охватывают сведения о ПКП после профессиональных контактов с ВИЧ в 47 больницах США. Всего с июня 1996 года по ноябрь 2000 года зафиксировано 11 784 случая профессиональных контактов с кровью и другими биологическими жидкостями (CDC, неопубликованные данные, 2001). Из числа контактов с известными источниками контакт с ВИЧ имелся в 6% случаев и отсутствовал в 74% случаев, неизвестный ВИЧ-статус источника зарегистрирован в 20% случаев. После контакта с заведомо ВИЧ-положительным источником начали ПКП 63% МР и 54% получали ее по меньшей мере в течение 20 дней. Из числа МР, контактировавших с лицом, впоследствии оказавшимся ВИЧ-отрицательным, начали ПКП только 14%, причем получали ее по меньшей мере в течение 20 дней только 3%. Данные NaSH о контактах с ВИЧ свидетельствуют, что 46% контактировавших с ВИЧ-положительным лицом получали схему ПКП из двух препаратов (т.е. контакт был со слизистыми оболочками или неповрежденной, либо поверхностной поврежденной кожей, а больной — источник инфекции не находился в терминальной или острой лихорадочной стадии ВИЧ-инфекции); вместе с тем 53% МР получали в рамках ПКП не менее трех препаратов (CDC, неопубликованные данные, 2000). Подобным образом, по данным Национальной «Горячей линии по постконтактной профилактике», ее персонал рекомендовал прекратить или не начинать ПКП приблизительно половине МР, обратившихся за консультацией по поводу своих контактов (D. Bangsberg, Главный госпиталь Сан-Франциско, неопубликованные данные, сентябрь 1999 года). Данные о том, что некоторые из медицинских работников, контактировавших с ВИЧ-отрицательными лицами, получают ПКП от нескольких дней до нескольких недель после контакта, заставляют предположить, что следует использовать такие стратегии, как использование быстрого анализа на антитела к ВИЧ, чтобы свести к минимуму случаи неоправданной ПКП (11). Последние исследования показали, что применение экспресс-тестов на ВИЧ среди потенциальных источников ВИЧ после профессиональных контактов не только привело к сокращению частоты ПКП, но и оказалось экономически выгодным по сравнению с применением стандартного иммуноферментного анализа (ИФА) у лиц-источников, впоследствии оказавшихся ВИЧ-отрицательными (160).
Предотвращение профессиональных контактов с передающимися с кровью инфекциями остается основным методом борьбы с заражением МР, но такие контакты неизбежны. Медицинские учреждения должны предоставить в распоряжение своего персонала систему, включающую письменные протоколы для регистрации, оценки, консультирования, лечения и наблюдения после профессиональных контактов, связанных с риском заражения МР передающимися с кровью инфекциями. МР должен быть осведомлен о риске таких инфекций и их профилактике, в том числе о необходимости вакцинации против гепатита B (17,21,161—163). Работодатели должны разработать планы контроля контактов, включающие постконтактное наблюдение персонала и соответствующие стандарту Администрации по профессиональной безопасности и здоровью по передающимся с кровью возбудителям 1992 года (2). Доступ к врачу, осуществляющему постконтактное ведение, должен быть обеспечен в течение всего рабочего времени, включая ночное время и выходные дни. Иммуноглобулин против гепатита B, вакцина против гепатита B и антиретровирусные препараты для ПКП ВИЧ-инфекции должны быть доступны для своевременного применения (необходимо обеспечить ими медицинское учреждение, либо заключить договор об их немедленном предоставлении с другим медицинским учреждением или поставщиком). Лица, ответственные за постконтактное ведение, должны быть знакомы с протоколами обследования и лечения, а также порядком получения иммуноглобулина против гепатита B, вакцины против гепатита B и антиретровирусных препаратов для ПКП ВИЧ-инфекции.