• Механизмы действия. Предполагаемые механизмы
действия такие же, как у ингаляционных ГКС. Одна
ко системные ГКС могут достигать других клеток-
мишеней, чем ингаляционные ГКС.
• Роль в лечении. Для контроля тяжелой персистирую
щей БА может потребоваться длительная перораль-
ная терапия ГКС (ежедневно или через день), однако
ее применение ограничено риском существенных
нежелательных эффектов. Следует отметить, что те
рапевтический индекс (соотношение эффект/неже
лательный эффект) при длительном лечении БА ин
галяционными ГКС всегда выше, чем при любой дли
тельной пероральной или парентеральной терапии
ГКС117118. Ингаляционные ГКС более эффективны,
чем пероральные ГКС, принимаемые через день117.
Если предстоит длительная терапия пероральными
ГКС, необходимо обратить внимание на мероприятия, которые уменьшают системные нежелательные эффекты. Для длительного лечения пероральные препараты предпочтительнее парентеральных. Лучше назначать такие пероральные ГКС, как преднизон, преднизолон или метилпреднизолон, поскольку они обладают минимальным минералокортикоидным эффектом, относительно коротким периодом полувыведения и нерезко выраженным действием на поперечнополосатую мускулатуру. Короткий период полувыведения позволяет назначать их через день. По возможности, при длительной терапии пероральные ГКС следует назначать один раз в сутки, утром, ежедневно или через день117132. Как правило, это позволяет достичь адекватного контроля БА и свести к минимуму их системные нежелательные действия. Некоторым больным с очень тяжелой БА может потребоваться ежедневный пероральный прием ГКС или даже прием два раза в сутки.
• Нежелательные эффекты. Системные нежелатель
ные эффекты при длительной пероральной или па
рентеральной терапии ГКС включают остеопороз,
артериальную гипертензию, диабет, подавление
функциональной активности гипоталамо-гипофи-
зарно-надпочечниковой системы, катаракту, глауко
му, ожирение, истончение кожи с образованием
стрий и повышенной капиллярной проницаемостью,
мышечную слабость. Больные БА, длительно полу
чающие системные ГКС в любой форме, должны
также получать превентивную терапию по поводу
остеопороза133'134.
Редко надпочечниковая недостаточность может развиться после прекращения длительной терапии супрессивными дозами пероральных ГКС. При любом случае такой отмены необходимо наблюдать за возможным появлением клинических и лабораторных признаков над-почечниковой недостаточности. Отмена пероральных ГКС может также способствовать проявлению до той поры скрыто протекавших заболеваний, таких как синдром Churg-Strauss135.
Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить тщательное медицинское наблюдение и в тех случаях, когда предполагается назначение системных ГКС больным БА, которые страдают также туберкулезом, паразитарными инфекциями, остеопорозом, глаукомой, диабетом, тяжелой депрессией или язвенной болезнью. Если у больного, длительно принимающего перо-ральные ГКС для лечения БА, присутствуют остаточные рентгенологические признаки неактивного туберкулеза, и пациент никогда не принимал эффективные противотуберкулезные препараты, ему нужно назначить химиопрофилактику изониазидом.
Среди пациентов, которые подвергались воздействию вирусов герпеса (даже короткое время) во время приема системных ГКС, описаны случаи герпетических инфекций с летальным исходом. Если пациент контактировал с больным ветряной оспой, необходимо подумать о следующих мероприятиях: отмена системных ГКС, назначение противогерпетического иммуноглобулина, а если у больного развиваются характерные для ветряной оспы высыпания, то, вероятно, и о терапии ацикловиром136137. Пероральные ГКС также повышают восприимчивость больных к инфицированию опоясывающим лишаем (герпесом), и при появлении признаков этой инфекции надо предпринимать те же мероприятия, что и при генерализованной ветряной оспе.
Кромоны: кромогликат натрия и недокромил натрия
• Путь назначения - ингаляционный.
• Механизмы действия. Точные механизмы действия
кромогликата натрия и недокромила натрия полно
стью не установлены, хотя эти НПВП дозозависи-
мым образом частично подавляют lgE-опосредован-
ное высвобождение медиаторов из тучных клеток
человека, а также оказывают клеточно-селективный
и медиатор-селективный супрессивный эффект на
другие клетки воспалительного ряда (макрофаги,
эозинофилы, моноциты). Есть некоторые данные о
том, что эти препараты ингибируютхлоридные кана
лы клеток-мишеней138.
Отдаленные эффекты кромогликата натрия на хронические воспалительные изменения у больных БА прямо не показаны, за исключением одного исследования, в котором длительное лечение кромогликатом натрия сопровождалось значимым снижением процента эозинофилов в промывных водах бронхов139. Отдаленные эффекты недокромила натрия на хронические
воспалительные изменения при БА пока не продемонстрированы140.
• Роль в лечении. Кромогликат натрия или недокро
мил натрия можно назначать для контроля легкой
персистирующей БА. Будучи назначенными профи
лактически, эти препараты подавляют раннюю и по
зднюю фазы бронхиальной обструкции, вызванной
аллергенной стимуляцией, а также острый бронхос-
пазм при физической нагрузке, вдыхании холодного
воздуха и двуокиси серы. Кромогликат натрия
уменьшает выраженность симптомов и частоту обо
стрений141, однако в исследованиях его положи
тельный эффект на неспецифическую гиперреак
тивность дыхательных путей показан неубедитель
но. Клинические исследования у взрослых больных
БА показывают, что недокромил натрия улучшает
симптоматику и функцию внешнего дыхания, а так
же уменьшает неспецифическую гиперреактивность
дыхательных путей142, хотя этот препарат менее эф
фективен, чем ингаляционные ГКС143(уровень до
казательности В).
Механизмы действия кромонов изучены недостаточно, чтобы прогнозировать эффект у конкретного пациента. Для определения эффективности препарата у отдельных больных может потребоваться их пробное применение в течение 4-6 нед.
• Нежелательные эффекты. Кромогликат натрия и не
докромил натрия вызывают минимальные нежела
тельные эффекты, например иногда при вдыхании
порошка возникает кашель. Некоторым больным не
нравится вкус недокромила натрия.
Метилксантины
• Путь введения - пероральный.
• Механизмы действия. Теофиллин - бронхолитик, кото
рый может оказывать и экстрапульмональные эффек
ты, в том числе противовоспалительные144. Бронхо-
расширяющее действие теофиллина может быть
обусловлено подавлением активности фосфодиэсте-
разы и наблюдается при высоких концентрациях пре
парата (более 10 мг/л), в то время как его противовос
палительный эффект реализуется через неизвестный
механизм и возникает на меньших концентрациях
(5-10 мг/л). В малых дозах теофиллин незначительно
влияет на хронический воспалительный процесс в ды
хательных путях при БА145146. В большинстве иссле
дований эффект препарата на бронхиальную гиперре
активность был слабым или отсутствовал.
• Роль в лечении. Теофиллин замедленного высво
бождения и аминофиллин можно применять для
контроля течения БА. Многочисленные клинические
исследования показали, что длительный прием тео
филлина замедленного высвобождения эффективно
контролирует симптомы БА и улучшает функцию
внешнего дыхания легких. Назначенный в форме
препарата с замедленным высвобождением, он об
ладает большой продолжительностью действия, и
поэтому его целесообразно применять для контроля
ночных симптомов, которые сохраняются, несмотря
на регулярное использование противовоспалительных средств147. Теофиллин применяют также в качестве дополнительного бронхолитика у больных с тяжелой БА148. Теперь, когда показана эффективность малых доз теофиллина для контроля БА как у взрослых, так и у детей, его можно назначать пациентам с более легкой формой заболевания и в качестве дополнительной терапии к низким и высоким дозам ингаляционных ГКС, если возникает необходимость в усилении контроля БА149"153(уровень доказательности В). В качестве дополнительной терапии теофиллин менее эффективен, чем ингаляционные Р2-агонисты длительного действия154'155(уровень доказательности А), однако он представляет собой более дешевую альтернативу. Из-за риска нежелательных эффектов и трудностей в мониторировании терапии (см. далее обсуждение нежелательных эффектов) в некоторых странах теофиллин считается терапией резерва, которую оставляют на те случаи, когда с помощью ингаляционных ГКС и ингаляционных р2-агонистов не удается достичь целей лечения. В других странах теофиллин рекомендуют назначать на более ранних этапах ежедневной длительной терапии, поскольку этот бронхолитик может контролировать БА, особенно ее ночные симптомы, и недорого стоит.
• Нежелательные эффекты. В более высоких дозах (10 мг/кг массы тела в сутки или более) теофиллин может вызвать значительные нежелательные действия, хотя их, как правило, можно избежать путем подбора нужной дозы и соответствующего наблюдения. Симптомы и признаки теофиллиновой интоксикации затрагивают многие органы. Самыми частыми и рано возникающими нежелательными явлениями являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота и рвота. Однако теофиллино-вая интоксикация у детей и взрослых может проявляться и судорогами и даже привести к летальному исходу, причем без предшествующих признаков гиперстимуляции центральной нервной системы. Нежелательные реакции со стороны сердечно-легочной системы включают тахикардию, аритмии, иногда перевозбуждение дыхательного центра. Как правило, при концентрациях препарата в сыворотке до 15 мкг/мл серьезные токсические эффекты не возникают. Индивидуальная потребность больных в препарате может варьировать, но общая тактика относительно режима дозирования и мониторинга при длительной терапии теофиллином заключается в создании равновесных сывороточных концентраций теофиллина от 5 до 15 мкг/мл (28-85 мкМ). В начале лечения большими дозами теофиллина (10 мг/кг массы тела в сутки или более), а также с регулярными интервалами после этого рекомендуется мониторировать сывороточные концентрации теофиллина. Мониторинг рекомендуется проводить и в тех случаях, когда при приеме обычных доз препарата у больного появляются нежелательные действия, когда ожидаемые цели лечения не достигнуты и когда возникают состояния, которые изменяют мета-