Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (стр. 24 из 68)
Фактически все функциональные нарушения при БЛ* вызваны обструкцией, вовлекающей все участки! трахеобронхиального дерева, но максимально выраженной в мелких бронхах диаметром от 2 до 5 мм114~116. Во всех участках легких возрастает сопротивление дыхательных путей, максимальный экспираторный поток снижен при всех легочных объемах117. Суженные периферические бронхи закрывают большую часть легких, приводя к значительному увеличению остаточного объема. Кроме того, гиперинфляции легких способствует желание сделать глубокий вдох как адаптивная компенсаторная реакция, уменьшающая обструкцию дыхательных путей, за счет растяжения внутрилегочных дыхательных путей118. Эти изменения значительно усиливают работу дыхания: работа по преодолению сопротивления дыхательных путей возрастает вследствие их сужения, а работа по сопротивлению эластичности возрастает из-за увеличения сопротивления легких и грудной клетки вследствие увеличения объема легких. Гиперинфляция перемещает диафрагму и межреберные мышцы в невыгодное для совершения механической работы положение таким образом, что они вынуждены функционировать при превышении субоптимальных границ кривой растяжение/сила сокращения119. Увеличение работы мышц и снижение их эффективности приводит к утомлению дыхательной мускулатуры и развитию дыхательной недостаточности.
Гиперреактивность бронхов
БА как правило связана с таким состоянием дыхательных путей, когда они сужаются слишком легко и/или слишком сильно в ответ на воздействие провоцирующих факторов120'121. Возможность чрезмерного сужения просвета дыхательных путей является клинически наиболее характерным физиологическим отклонением при данном заболевании. Механизмы, ответственные за эту повышенную реактивность или «гиперреактивность», неизвестны, но могут быть связаны с измененным поведением гладкой мускулатуры дыхательных путей, что является вторичным по отношению к изменению ее сократительной способности или фенотипа122. Кроме того, воспалительные изменения в стенке, прежде всего в перибронхиальной области, могут значитель-
но увеличивать сужение при сокращении гладкой мускулатуры123(рис. 4-3).
Гиперреактивность дыхательных путей наиболее часто оценивается клинически путем ингаляции в виде аэрозоля прогрессивно возрастающих доз фармакологического стимулятора, такого как гистамин или мета-холин, до тех пор, пока параметры функции легких изменятся до заранее установленных величин120'121 (см. рис. 1-5). Наиболее часто используемая конечная точка - снижение ОФВГ Гиперреактивность дыхательных путей количественно характеризуется значениями «провокационной концентрации» (РС20) или «провокационной дозы» (PD20), которые вызывают 20% снижение ОФВГ РС20 менее 8 мг/мл для гистамина либо ме-тахолина подтверждает гиперреактивность дыхательных путей и является характерным для БА120'121, но может быть обнаружена и при других расстройствах, как, например, ХОБЛ, муковисцидозе и аллергическом рините. При БА существует выраженная обратная корреляция между РС2о или PD2o и тяжестью заболевания120'121. Гиперреактивность дыхательных путей может быть также продемонстрирована по увеличению или даже отсутствию плато максимального ответа на дозозависимой кривой120. Другие провокационные стимулы, такие как физическая нагрузка, нормокапни-ческое интенсивное вдыхание холодного, сухого воздуха, аэрозоли гипертонического раствора, дистиллированной воды и аденозина не оказывают прямого действия на гладкую мускулатуру дыхательных путей (в отличие от гистамина и метахолина). Вместо этого они, вероятно, стимулируют высвобождение медиаторов из тучных клеток, нервных окончаний или других клеток дыхательных путей120'121 (см. рис. 1-2) и, следовательно, имеют преимущество в том, что эти факторы действуют посредством механизма, наиболее близко схожего с триггерами бронхиальной обструкции, встречающимися в повседневной жизни. Было использовано сравнение реактивности дыхательных путей на гистамин, прямой агонист гладкой мускулатуры, и на адено-зин, который действует посредством активации тучных клеток дыхательных путей, чтобы выяснить, возникают ли сдвиги в показателях реактивности в основном из-за изменения в высвобождении медиаторов из тучных клеток дыхательных путей или из-за изменения реактивности дыхательных путей.
Гладкая мускулатура дыхательных путей
Проведенные исследования изотонического сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей у больных БА демонстрируют ее увеличение124125. Эти изменения сократительной функции могут быть результатом нарушений в контрактильном аппарате126, в эластичности ткани гладкой мускулатуры или в экстрацеллюлярной матрице127. Повышенная сократимость гладких мышц при БА, вероятно, связана с увеличением скорости сокращения127. Это может сопровождаться ростом гладких мышц128 и/или изменениями в фенотипе клеток гладкой мускулатуры, причем при взаимодействии с воспалением дыхательных путей фенотип клеток варь-
ирует (контрактильный, секреторный и пролифератив-ный)129. Кроме того, существуют доказательства, что изменения в организации сократительных волокон или в эластичности клеток гладкой мускулатуры могут лежать в основе поддержания хронической гиперреактивности дыхательных путей130. Это иллюстрирует тот факт, что функциональные свойства гладкой мускулатуры дыхательных путей являются одним из фундаментальных свойств дыхательных путей in vivo.
Роль динамики дыхательных путей еще больше подчеркивается в гипотезе «нарушения равновесия», предполагающей, что гладкая мускулатура дыхательных путей при БА теряет гибкость, если она периодически не растягивается, что вызывает персистирующее сужение дыхательных путей131. Такое «замороженное», контрактильное состояние может развиваться вторично по отношению к воспалению дыхательных путей, что приводит к адвентициальному отеку и механическому разрушению связи эластичного обратного давления и гладкой мускулатуры дыхательных путей123131.
Воспалительные медиаторы, высвобождающиеся из тучных клеток, - такие как триптаза и катионные белки эозинофилов - также обладают способностью усиливать контрактильный ответ гладкой мускулатуры на другие воспалительные медиаторы, в частности гистамин132. Эти данные позволяют провести связь между медиаторами, секретируемыми тучными клетками, и гиперреактивностью бронхов человека in vitro. Формируемая воспалением среда может напрямую влиять на сократительные свойства гладкой мускулатуры133 и будет также оказывать вторичное влияние через изменения в геометрии и механизмах дыхательных путей123'134.
Гиперсекреция слизи
Хроническая гиперсекреция слизи, являющаяся определяющим симптомом хронического бронхита, характерна и для пациентов с БА, которые никогда не курили
или не работали в пыльной среде. Показано, что 30% людей с БА отмечают отхождение мокроты ежедневно, а 70% больных отмечают это как важный симптом во время приступов135. Фактически БА часто ошибочно диагностируется как «рецидивирующий острый бронхит». В биоптатах бронхов больных БА постоянно обнаруживают гиперплазию бокаловидных клеток и клеток подслизистых желез131-132, являющиеся характерными для БА признаками ремоделирования дыхательных путей. Распространенная обструкция дыхательных путей слизистыми пробками встречается практически во всех случаях летальных исходов от БА111"113'136137 и является, вероятно, важной причиной обструкции дыхательных путей, которая обычно сохраняется, несмотря на интенсивную бронхолитическую терапию.
У больных БА не просто увеличивается объем секреции в бронхах; вырабатываемый секрет отличается также по вязкости, эластичности и реологическим свойствам. Эти качественные и количественные различия возникают как вследствие инфильтрации стенки дыхательных путей воспалительными клетками, так и из-за патологических изменений в секреторных клетках и кровеносных сосудах эпителия дыхательных путей и подслизистой. Патологическое повышение вязкости и «ригидность» этого секрета происходит не просто из-за повышенной выработки муцина138, но и из-за скопления эпителиальных клеток, альбумина, попавшего в просвет бронхов из микрососудов, основных белков, выделенных из эозинофилов, и ДНК из разложившихся клеток воспаления138139. В мокроте больных БАэти изменения проявляются в виде слизистых сгустков (спирали Курш-мана140).
Гиперсекреция слизистой при БА отражает два отдельных типа патофизиологических механизмов: ответственный за метаплазию и гиперплазию секреторных клеток и ответственный за дегрануляцию секреторных клеток. Важными медиаторами метаплазии и гиперплазии бокаловидных клеток являются высвободившиеся в характерном для БА воспалительном каскаде вещества, которые включают эпидермальные и другие факторы роста141, IL-4, IL-9 и IL-1314142'143. Дегрануляция бокаловидных клеток вызывается внешними стимулами (такими как дым, диоксид серы, хлор и аммиак), возможно посредством локального высвобождения нейропепти-дов или активации холинергических рефлексов. Возможно, более важной является дегрануляция, спровоцированная воспалительными медиаторами с секрето-гонной активностью, такими как нейтрофильная эластаза, химаза тучных клеток, лейкотриены, гистамин и непротеазные продукты нейтрофилов113144145. Обнаружение свободной нейтрофильной эластазы в мокроте, выделяемой при обострении БА, дает основание предполагать, что она может быть важным индуктором секреции при тяжелых приступах146147.