Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (стр. 23 из 68)

Нейрогенный контроль дыхательных путей

Различные раздражающие стимулы (такие как дым, двуокись серы, пыль, холодный воздух) провоцируют рефлекторный бронхоспазм, стимулируя сенсорные рецепторы в дыхательных путях. Этот физиологический механизм может провоцировать бронхоспазм как у здоровых людей, так и у страдающих БА. Однако реакция в виде бронхоспазма у пациентов с БА развивается при более низком уровне стимуляции и выражена намного

сильнее, чем у здоровых людей. Ранее предполагали, 'что к г\мле"суреа.к\№,носл\л ^уронуллапънасо дерева tvpw Б1\ может иметь отношение возросшая активность парасимпатической автономной нервной системы ⁸², Хотя данный механизм может вовлекаться в процесс, однако не это является основной причиной бронхиальной обструкции при БА⁸³. Система иннервации дыхательных путей является намного более сложной. Помимо классических холинергического и адренергического механизмов были описаны нехолинергические, неадренер-гические пути нервной регуляции бронхов у человека⁸³. После обнаружения большой сети нервных волокон, содержащих помимо классических нейротрансмиттеров мощные нейропептиды и нейрорегуляторы (EGF-подоб-ные факторы роста), появился интерес к изучению возможных нарушений нейрогенного контроля дыхательных путей в процессе развития БА⁸³.

Оксид азота (N0) является реактивным газом, образующимся из аргинина как в нервной, так и в других тканях с помощью NO-синтетазы. Получены доказательства, что в эпителии больных БА активность инду-цибельной (подавляемой ГКС) формы этого фермента повышена⁸⁴. Оксид азота является мощным вазодила-татором и бронхолитиком и, что наиболее вероятно, служит нейрорегулятором, высвобождающимся из не-адренергических, нехолинергических ингибиторных нервов⁸⁵, которые регулируют тонус гладкой мускулатуры бронхов, кровообращение в легких и локальную иммунную реакцию. Таким образом, отклонения в выработке и/или разрушении оксида азота могут быть существенными для патофизиологии БА⁸⁶.

Наблюдения, что тучные клетки и эозинофилы имеют тенденцию скапливаться в нервных ганглиях дыхательных путей и что их медиаторы способны взаимодействовать с нейротрансмиттерами, дает почву для дальнейших предположений о том, каким образом ней-роэффекторные механизмы могут вносить вклад в проявления БА. Доступность мощных и селективных ингибиторов и антагонистов этих медиаторов воспалительных клеток может оказать помощь в разрешении некоторых из данных вопросов.

^МОДЕЛИРОВАНИЕ

ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

РИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Ремоделирование дыхательных путей - это гетерогенный процесс, приводящий к изменениям в соединительной ткани и нарушению структуры дыхательных путей вследствие динамического процесса дедиффе-ренцировки, миграции, развития и созревания струк-гурных клеток³ (см. рис. 4-2). В ремоделирование ды-ительных путей при БА вовлечены несколько структурных образований.

Субэпителиальная базальная мембрана бронхов часто нормальной толщины, но уже на ранних стадиях

заболевания происходит утолщение и увеличение ппотности lamina reticularis. Такое \толш,енме вызвано сетевидным отложением интерстициальных коллагенов I, III и V и фибронектина⁸⁷, вырабатываемых активированными миофибробластами, развивающимися из оболочки ослабленных фибробластов, лежащих непосредственно под эпителием⁴⁵. Наблюдение, что усиленное отложение коллагена в lamina reticularis происходит только при БА, дает основание предполагать, что это изменение является основополагающим нарушением, связанным с патогенезом заболевания.

Комбинация повреждения эпителия, замедленное восстановление эпителия, повышенная выработка про-фиброзных факторов роста (например, TGF-P) и пролиферация и дифференциация фибробластов в мио-фибробласты являются центральными моментами в процессе ремоделирования дыхательных путей. Активированные миофибробласты вырабатывают широкий спектр факторов роста, хемокинов и цитокинов, способствующих пролиферации клеток гладкой мускулатуры дыхательных путей и усилению проницаемости и нейрональных взаимодействий. С тех пор как эти изменения были обнаружены у детей еще до развития БА, было высказано предположение, что активация и реактивация мезенхимальной трофической единицы наряду с воспалением относятся к фундаментальным характеристикам БА, которые отличают заболевание у человека от многочисленных моделей острого воспаления, полученных на животных. Усиленное отложение матричных молекул, включая комплекс протеоглика-нов в глубоких слоях стенки бронхов, наблюдалось у пациентов, умерших в результате БА, и интенсивность этого отложения связана с продолжительностью заболевания.

АЭМ - это динамическая структура, характеризующаяся в норме равновесием между синтезом и контролируемым распадом компонентов АЭМ. Ведущую роль в этих процессах играют матричные металлопротезы (ММР), селективно разрушающие компоненты АЭМ (ММР-2 и ММР-9), как и их ингибиторы - тканевые ингибиторы металлопротеазы TIMP-1 и TIMP-2. Матричные металлопротеазы, участвуя в высвобождении активных факторов роста, вовлечены в процессы ангио-генеза и гиперплазии гладких мышц, а также играют важнейшую роль в движении клеток воспаления и структурных клеток.

Компоненты АЭМ также взаимодействуют с воспалительными клетками⁸⁸ (см. рис. 4-2). Протеоглика-ны могут служить резервуаром для цитокинов и факторов роста⁸⁹⁹⁰, выполнять функции «ловушки» для воды, вызывающей персистирующий отек тканей, ли-гандов для молекул адгезии воспалительных клеток⁹¹⁹² и промоутеров высвобождения медиаторов лейкоцитами и выживания клеток⁹³^⁹⁵. Цитокины и факторы роста вызывают пролиферацию гладкой мускулатуры дыхательных путей и индуцируют синтез белков АЭМ⁴⁸'⁹⁶.

У больных БА, особенно при тяжелом хроническом течении заболевания, развивается гиперплазия глад-

кой мускулатуры дыхательных путей, бокаловидных клеток и подслизистых желез⁹⁷⁹⁸. Все структурные изменения, происходящие в дыхательных путях больных БА, приводят к увеличению толщины бронхиальной стенки. В последние десятилетия БА рассматривают как состояние, характеризующееся обратимой обструкцией бронхов. У большинства пациентов полная обратимость сохранявшихся на протяжении длительного времени отклонений в спирометрических показателях, таких как ОФВ.,, может наблюдаться после лечения ингаляционными глюкокортикостероидами (ГКС). Однако у многих пациентов с БА после такого лечения выявляют остаточную обструкцию, сохраняющуюся даже у больных при бессимптомном течении заболевания, что, очевидно, является следствием ремоделирования дыхательных путей. Ремоделирование дыхательных путей играет важную роль в патогенезе неспецифической гиперреактивности дыхательных путей, особенно тех ее компонентов, разрешение которых происходит медленно (более 1-2 лет) либо даже не полностью после приема ингаляционных ГКС⁹⁹¹⁰⁰.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ________

Обструкция дыхательных путей

Воспалительный процесс в бронхах больных БА приводит к основному функциональному нарушению: обструкции дыхательных путей, вызывающей уменьшение воздушного потока, разрешающееся либо спонтанно, либо в результате терапии. Эти функциональные изменения вызывают симптомы БА: кашель, чувство стеснения грудной клетки и свистящие хрипы - с характерным для БА проявлением гиперреактивности дыхательных путей в ответ на воздействие бронхоконстрикторных стимулов. Кашель, вероятно, вызывается раздражением чувствительных нервных окончаний в дыхательных путях воспалительными медиаторами, и постоянно повторяющиеся приступы кашля могут быть единственными симптомами БА, особенно у детей («кашлевой вариант БА»)¹⁰¹"¹⁰³. Медиаторы воспаления могут вызывать чувство затруднения дыхания, влияя на центростремительные нервы. В качестве крайнего проявления стимуляция центростремительных нервов вследствие альвеолярной гипервентиляции или стресса, вызванного сильным приступом БА, может способствовать при сопутствующей гиперкапнии и гипоксемии желанию сделать непропорционально сильный вдох. При другой крайности нарушение функционального состояния рецепторов центростремительных нервов, напротив, снижает ощущение сужения бронхов у некоторых больных с хронической БА тяжелого течения, которых называют «слабо воспринимающими» пациентами¹⁰⁴"¹⁰⁷.

Сужение просвета бронхов при БА - результат воздействия многочисленных факторов. Основной причиной является сокращение гладкой мускулатуры бронхов, вызванное действием агонистов, высвободивших-

ся из воспалительных клеток. Эти агонисты включа гистамин, триптазу, простагландин D2 и лейкотриен из тучных клеток; нейропептиды из локальных центра стремительных нервов; ацетилхолин из постган лионарных центробежных нервов. Последствия сокра-* щения гладкой мускулатуры дыхательных путей усили? ваются вследствие утолщения стенки бронхов из-3| острого отека, клеточной инфильтрации и ремоделиро» вания дыхательных путей - хронической гиперплаз гладкой мускулатуры, сосудов и секреторных клеток «■ отложения матрикса в стенке бронхов¹⁰⁸. Обструкции усугубляет плотный, вязкий секрет, вырабатываемый бокаловидными клетками и подслизистыми железами, в состав которого входят также вышедшие из бронхи?; альных микрососудов белки плазмы и клеточный детрит¹⁰⁸"¹¹³.