Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (стр. 21 из 68)
В большинстве случаев, особенно у детей и молодых людей, развитие БА связано с lgE-опосредованны-ми (атопическими) механизмами5. На уровне популяции участие атопических механизмов доказано у 40% больных БА - как детей, так и взрослых6. Созданный в последние годы препарат, содержащий не обладающие анафилактогенными свойствами моноклональные ан-ти-1дЕ-антитела (Е-25), значительно ослабляет как раннюю, так и отсроченную реакцию бронхов на специфический аллерген, снижает гиперреактивность дыхательных путей и проникновение эозинофилов в просвет дыхательных путей. В клинических исследованиях показана эффективность этого препарата в улучшении контроля симптомов БА. Эти результаты также подтверждают центральную роль IgE у больных БА7'8.
На основе профиля выработки цитокинов охарактеризовано две различные субпопуляции Т-хелпера (Th), относящиеся к CD4+ лимфоцитам9"11. Обе субпопуляции Т-лимфоцитов вырабатывают IL-3 и GM-CSF, однако ТМ-хелперы вырабатывает предпочтительно IL-2, стимулирующий пролиферацию Т-лимфоцитов, а также интерферон-у (IFN-y), ингибирующий активацию В-лимфоцитов и синтез IgE), и фактор р1 некроза опухоли (TNF-p)9~11 (см. рис. 4-1). Тп2-хелперы, активно вовлеченные в патогенез БА, вырабатывают цитокины IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 и IL-16. Тп2-цитокины ответственны за развитие классической реакции гиперчувствительности замедленного типа <или клеточно-опосредо-ванной реакции гиперчувствительности).
Центральным цитокином аллергического ответа яв-
ляется IL-4, направляющий дифференцировку Т-клеток вТп2-хелперы и способствующий переключению изо-типа В-клеток на синтез IgE. IL-4 регулирует экспрессию рецептора для интегринов VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), контролирует экспрессию Fee для IgE, рецепторов цитокинов и хемокинов, тем самым контролируя вовлечение лейкоцитов в каскад развивающихся при аллергической реакции событий. Введение растворимого рецептора для IL-4 (который связывается со свободным IL-4, предотвращая его взаимодействие с рецепторами IL-4 на клетках), оказывало выраженный противовоспалительный эффект, подтвержденный как в экспериментах на животных, так и
в предварительных клинических испытаниях с участием больных БА1213. IL-13, другой вырабатываемый Тп2-клетками цитокин, обладающий многосторонним воздействием на иммунологические и структурные компоненты, вовлекаемые в патогенез БА, также может рассматриваться как одна из мишеней для патогенетической терапии14.
Основным звеном в индукции иммунного ответа является активация Т-лимфоцитов антигенами, представляемыми вспомогательными клетками. Процесс развивается с участием молекул основного комплекса гисто-совместимости (МНС): молекулы МНС II класса на CD4+ Т-клетках и молекулы МНС I класса - на CD8+ Т-клетках). Антиген-представляющую функцию в дыхательных путях выполняют дендритические клетки. Они развиваются из костномозговых клеток-предшественников15 и формируют расположенную под эпителиальным слоем бронхов широкую сеть связанных между собой клеточных отростков. Отсюда под влиянием гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), высвобождаемого активированными эпителиальными клетками, фибробластами, Т-клетками, макрофагами и тучными клетками, они мигрируют в местные лимфоузлы. После поглощения антигена, которому способствует локализованный на поверхности клеток IgE, дендритические клетки мигрируют в области высокой концентрацией лимфоцитов. Там под влиянием различных цитокинов они созревают до полноценных антигенпредставляющих клеток16. Дендритические клетки также могут стимулировать поляризацию недифференцированных Т-хелперов (ThO) в Тп2-под-тип, вырабатывающий закодированные в кластере хромосомы 5q31-33 (кластере гена IL-4) цитокины (см. рис. 4-1).
Присутствие активированных лимфоцитов и эозинофилов в биоптатах ткани бронхов пациентов как с ато-пической, так и с неатопической БА дает основание предполагать, что важным моментом в патогенезе БА является взаимодействие Т-лимфоцитов и эозинофилов, что также подтверждает и выявление в биоптатах бронхов больных атопической БА клеток, экспрессиру-ющих IL-51718. IL-5 - цитокин, играющий ведущую роль в регуляции функциональной активности эозинофилов, уровень его экспрессии в слизистой дыхательных путей больных БА коррелирует с маркерами активации как Т-лимфоцитов, так и эозинофилов1117.
Эндогенная неаллергическая астма
При эндогенной БА отсутствуют проявления других атопических заболеваний, а также указания на наследственную предрасположенность к атопии, постановка кожных тестов с аллергенами дает отрицательные результаты. Концентрация общего IgE в сыворотке не превышает нормальных значений, специфические lgE-антитела (IgE-AT) к наиболее распространенным аллергенам отсутствуют. Эта форма заболевания часто сочетается с полипозным риносинуситом и непереносимостью аспирина. Началу заболевания, чаще встречающегося среди женщин, предшествуют респи-
раторные вирусные инфекции. Больные эндогенной БА обычно старше пациентов, страдающих атопической формой БА, а клиническое течение заболевания часто намного более тяжелое. Исследование SAPALDIA, проведенное в Швейцарии среди 8357 взрослых больных БА в возрасте до 60 лет, выявило, что до трети всех случаев заболевания могут быть расценены как БА неаллергического характера19.
Со времени первого описания эндогенной БА ведется дискуссия о связи этого вида заболевания с атопи-ей. Одни исследователи предполагают, что в основе эндогенной БА лежат аутоиммунные или аутоаллергичес-кие механизмы, триггерами которых являются инфекции. Другие считают, что больные эндогенной БА сенсибилизированы к невыявленным пока аллергенам20. Несмотря на то что эндогенная БА имеет разный с атопией клинический профиль, четкие иммунопатологические различия до настоящего времени не выявлены. В биоптатах бронхов больных с эндогенной формой БА выявляют такой же профиль вырабатываемых Тп2-хелперами цитокинов и клеток воспаления, как и при атопической БА21. Среди небольшой части больных эндогенной БА заболевание может носить профессиональный характер, когда сенсибилизация к химическим реактивам вызывается специфическими IgE-AT к неустановленному аллергену либо вообще не IgE-ono-средованными механизмами.
Острое воспаление
Ингаляционная провокация аллергеном у сенсибилизированных больных БА приводит к развитию немедленной (ранней) реакции бронхов, у части пациентов впоследствии развивается и отсроченная (поздняя) реакция. Ранний ответ связан с активацией клеток, несущих на мембране связанные с рецепторами аллергенспе-цифические IgE-AT, прежде всего тучных клеток22 и макрофагов23. У больных БА с выраженным аллергическим компонентом в процесс могут вовлекаться и базо-филы. Перекрестное связывание аллергеном двух соседних молекул, фиксированных на мембране IgE, активирует клетку и приводит к нецитотоксической секреции депонированных в гранулах медиаторов (гистамин, протеолитические и гликолитические ферменты, гепарин), а также запускает процесс выработки и секреции вновь образуемых медиаторов, включая простагландин PGD2, лейкотриен С424, аденозин и реактивные метаболиты кислорода25. Все эти медиаторы индуцируют сокращение гладкой мускулатуры, стимулируют центростремительные нервы, гиперсекрецию слизи, вазодила-тацию и выход жидкости из капилляров26(рис. 4-2).
Реакция поздней фазы рассматривается как системная модель для исследования механизмов воспаления при БА27'28. В ходе поздней фазы, как и при естественной экспозиции аллергена, высвобождаемые находящимися в бронхах активированными клетками
 |
воспаления цитокины и хемокины попадают в кровоток и стимулируют выход лейкоцитов, прежде всего эози-нофилов и их предшественников, из костного мозга в кровеносное русло29'30.
Миграция клеток воспаления в дыхательные пути
Клетки периферической крови, включая эозинофилы, базофилы, лимфоциты и моноциты, мигрируют в воспаленные бронхи. Этот процесс начинается с повышенной экспрессии некоторых молекул эндотелиальной адгезии под действием отдельных воспалительных медиаторов. Молекулы адгезии прикрепляются к своим лигандам, экспрессированным на «катящихся» по эндотелию лейкоцитах, что приводит к прочному прикреплению лейкоцитов к эндотелиальным клеткам микрососудов31. Важная роль в этих процессах принадлежит и вырабатываемым различными клетками хемо-кинам, которые, взаимодействуя с рецепторами на лейкоцитах и кооперируясь с эозинофилопоэтически-ми цитокинами IL-5 и GM-CSF, способствуют адгезии, самому процессу миграции, а также стимулируют лейкоциты к усиленной секреции медиаторов3233.
Выживание клеток
в тканях дыхательных путей
Продолжительность пребывания клеток воспаления в тканях дыхательных путей определяют внешние факторы. В обычных условиях повреждение в воспаленных тканях ограничивается апоптозом (запрограммированной гибелью) клеток воспаления34'35. При БА выживаемость активированных воспалительных клеток, таких как эозинофилы, значительно возрастает вследствие сниженного апоптоза36"38. Способствуют увеличению продолжительности выживания клеток воспаления в очаге многие из цитокинов, хемокинов, а также некоторые молекулы клеточного матрикса, концентрация которых в дыхательных путях больных БА повышена39.