Бустерная доза вакцины вызвала стремительный синтез антител. Через 1 неделю у 100% подростков в Группе 1 содержание антител составляло ³ 10 mIU/ml, а у 89% - ³ 100 mIU/ml (Таблица 1). Несмотря на то, что только у 12 (67%) из 18 подростков произошло четырехкратное увеличение титра антител через неделю после бустерной вакцинации, у остальной части содержание анти-HBs существенно выросло (³ 300 mIU/ml) по сравнению с пред-бустерным уровнем (данные не приводятся). В целом, у вакцинируемых Группы 1 произошло 11-кратное увеличение GMT через 1 неделю после бустерной вакцинации, а через 4 недели средне-геометрический титр антител в 52 раза превышал первоначальный уровень. GMT через 4 недели, составляющий 13125 mIU/ml, превышал GMT, равный 7164 mIU/ml, отмеченный 13 годами ранее после первичного курса вакцинации (Таблица 1).
Реакция на бустерную вакцинацию Группы 2 в общих чертах напоминала вышеописанную у подростков. Через неделю шесть (86%) из семи взрослых имели 10 mIU/ml, а пять (71%) - ³ 100 mIU/ml анти-HBs. У пяти (71%) из семи вакцинируемых было зарегистрировано, по крайней мере, четырехкратное увеличение титра антител через неделю после бустерной вакцинации (данные не приводятся), однако, все семь человек имели ³ 10 mIU/ml анти-HBs через 4 недели. В целом в Группе 2 произошло 24-кратное увеличение GMT через неделю после бустерной вакцинации и 319-кратное – через 4 недели. Как и в группе подростков, GMT в Группе 2 через 4 недели после бустерной вакцинации, составивший 9562 mIU/ml, превысил уровень GMT в 3078 mIU/ml, наблюдавшийся после первичной вакцинальной серии (Таблица 1).
Так как уровень анти-HBs антител ³ 10 mIU/ml считается протективным, особый интерес представляет ответ на бустерную вакцинацию тех, у кого содержание антител после первичного курса иммунизации упало ниже 10 mIU/ml. Так, у трех подростков (Группа 1) с уровнем антител < 10 mIU/ml до введения бустерной дозы, наблюдалось, по меньшей мере, четырехкратное увеличение содержания антител через неделю после бустерной вакцинации. Что сопровождалось 119-кратным ростом GMT с 1.3 до 155 mIU/ml, достигнув суммарного увеличения в 1298 раз (1678 mIU/ml) через 4 недели. Из двух взрослых (Группа 2) с титром антител < 10 mIU/ml, у одного наблюдался умеренный рост титра с 9 до 17 mIU/ml в течение первой недели, однако, к 4 неделе произошло резкое увеличение содержания анти-HBs до 1730 mIU/ml. У другого – пост-бустерный рост титра достиг через неделю 3279 mIU/ml (до бустерной вакцинации антитела не выявлялись – данные не приводятся).
4.Обсуждение
При контакте с HBsAg (либо во время бустерной вакцинации, либо при заражении вирусом) у людей с вакцин-индуцированной иммунологической памятью следует ожидать развития вторичного иммунного ответа, более стремительного и мощного по сравнению с первичной реакцией, наблюдаемой у неиммунизированных индивидуумов. К примеру, в ходе недавнего исследования было показано, что только у пяти (11%) из 44 до этого невакцинированных, серонегативных взрослых людей через месяц после введения 10 mcg дозы рекомбинантной HBV вакцины титр анти-HBs антител превышает 10 mIU/ml, при этом показатель GMT составляет 1.6 mIU/ml [5]. Однако первичная доза вакцины способствует формированию иммунологической памяти у большинства вакцинируемых, так как вторая доза (через 6 месяцев) приводит к развитию иммунного ответа по типу вторичного. Из 29 человек, оставшихся серонегативными (отсутствие анти-HBs) после первой дозы вакцины, у 25 (86%) титр антител вырос ³ 10 mIU/ml, GMT также заметно увеличился с 0.6 до 137 mIU/ml спустя один месяц [5].
Проведенное нами исследование продемонстрировало, что в группах подростков и взрослых людей, 13 годами ранее прошедших курс первичной иммунизации рекомбинантной HBV вакциной, включая несколько человек, у которых содержание анти-HBs снизилось < 10 mIU/ml, сохраняется иммунологическая память, и в ответ на бустерную вакцинацию развивается мощный вторичный иммунный ответ. Полученные результаты согласуются с данными исследования, проводимого с детьми, проживающими в семьях с по крайней мере одним HBsAg-носителем, прошедшими первичную вакцинацию в возрасте от 3 месяцев до 11 лет (две или три дозы рекомбинантной вакцины) и проходившими ежегодное серологическое обследование в течение 12 лет [6]. К концу этого периода у 40% из получивших две дозы вакцины и у 19% из прошедших трех-дозовый курс анти-HBs составляли < 10 mIU/ml. Участники этого исследования имели высокую вероятность естественной экспозиции HBV, у 45 человек за время его проведения наблюдалось, по меньшей мере, одно анамнестическое нарастание уровня анти-HBs. Однако, ни у одного не был выявлен HBsAg, и только двое были слабо-позитивными в отношении анти-HBc [6]. Полученные результаты позволяют предположить, что иммунологическая память, индуцированная вакцинацией с применением рекомбинантной вакцины, сохраняется и обеспечивает эффективный иммунитет, даже тогда, когда уровень сывороточных антител заметно падает.
Недостатком нашего исследования является то, что у всех его участников первоначальные титры антител были от средних до высоких (³ 100 mIU/ml) и не было ни одного обследуемого, иммунизированного в возрасте до года. Так как при исследовании эффективности вакцинации было показано, что содержание анти-HBs в титре 10 mIU/ml обеспечивает защиту от клинически выраженной HBV инфекции, остается непонятным, является ли иммунологическая память, ассоциированная с более низким серопротективным ответом (³ 10, но < 100 mIU/ml), столь же устойчивой, как та, что сопровождается высоким уровнем антител? Уже имеются сообщения о том, что у новорожденных, получивших HBV вакцину, формируются более низкие максимальные титры антител и снижение их содержания происходит быстрее, чем у детей, иммунизированных в возрасте 1-4 года [7]. Этот факт является основание считать, что вакцин-индуцированная иммунологическая память также может быть менее устойчивой у детей, вакцинированных в младенческом возрасте. Данные другого исследования (с определенной долей ограничения) позволяют предположить, что иммунологическая память может быть менее устойчивой у детей, вакцинированных в течение первых 3 месяцев жизни [8].
Пока иммунологическая память остается интактной, в рутинной бустерной вакцинации нет необходимости, а силы и средства должны быть направлены на расширение охвата вакцинацией восприимчивой части населения в ходе проведения программ первичной иммунизации. Однако, необходимо отметить, что основой иммунологической памяти является эффективный иммунитет у здоровых вакцинируемых. Состояние иммуносупрессии, в случае почечных больных, находящихся на диализе, как известно, является причиной значительной подверженности их HBV инфекции по причине утраты вакцин-индуцированных антител [9]. Иммуносупрессированные вакцинируемые должны ежегодно проходить обследование и получать бустерную дозу вакцины в случае снижения титра ниже 10 mIU/ml [10].
Максимальная продолжительность существования вакцин-индуцированной иммунологической памяти до сих пор остается не известной. Возможно, она остается пожизненно, однако, настоящее исследование свидетельствует лишь о том, что иммунологическая память сохраняется по крайней мере в течение 13 лет после первичной иммунизации рекомбинантной вакциной против гепатита В здоровых детей и взрослых. Необходимо проведение дальнейшего изучения вакцин-индуцируемой иммунологической памяти, особенно у индивидуумов, вакцинированных при рождении и тех, кто имел относительно низкий титр после первичной вакцинальной серии.
Цитируемая литература:
[1] West DJ, Calandra GB. Vaccine induced immunologic memory for hepatitis B surface antigen: implications for policy on booster vaccination. Vaccine 1996;14:1019–27.
[2] Jilg W, Schmidt M, Deinhardt F. Four-year experience with a recombinant vaccine. Infection 1989;17:70–6.
[3] Van Hattum J, Maikoe T, Poel J, DeGast GC. In vitro anti-HBs production by individual B cells of responders to hepatitis B vaccine who subsequently lost antibody. In: Hollinger FB, Lemon SM, Margolis HS, editors. Viral hepatitis and liver disease. Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1991:774–6.
[4] European Consensus Group on Hepatitis B Immunity. Are booster immunisations needed for lifelong hepatitis B immunity? Lancet 2000;355:561–5.
[5] Marsano LS, West DJ, Chan I, Hesley TM, Cox J, Hackworth V, Greenberg RN. A two-dose hepatitis B vaccine regimen: proof of priming and memory responses in young adults. Vaccine 1998;16:624–9.
[6] Yuen M-F, Lim W-L, Cheng C-C, Lam S-K, Lai C-L. Twelve- year follow-up of a prospective randomized trial of hepatitis B recombinant DNA yeast vaccine versus plasma-derived vaccine without booster doses in children. Hepatology 1999;29:924–7.
[7] Wainwright RB, Bulkow LR, Parkinson AJ, Zanis C, McMahon BJ. Protection provided by hepatitis B vaccine in a Yupik Eskimo population — results of a 10-year study. J Infect Dis 1997;175:674–7.
[8] Da Villa G, Pelliccia MG, Peluso F, Ricciardi E, Sepe A. Anti-HBs responses in children vaccinated with different schedules of either plasma-derived or HBV DNA recombinant vaccine. Res Virol 1997;148:109–14.
[9] Stevens CE, Taylor PE, Tong MJ, Toy PT, Vyas GN. Hepatitis B vaccine: an overview. In: Vyas GN, Dienstag JL, Hoofnagle JH, editors. Viral hepatitis and liver disease. Orlando, FL: Grune and Stratton, 1984:275–91.
[10] Centers for Disease Control. Hepatitis B virus: a comprehensive strategy for eliminating transmission in the United States through universal childhood vaccination. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee. Morb Mortal Wkly Rep 1991;40 (RR-13):1–25.