Рассмотрим изменения фармакокинетики ампициллина. Так, при нормальной функции почек (Clcr = 100 мл/мин) интервал между последовательными приёмами ампициллина составляет 4 ч, при снижении функции почек на 20% (Clcr = 80 мл/мин) Dt увеличивается до 6 ч, на 40% (Clcr = 60 мл/мин) – до 8 ч, на 60% (Clcr = 40 мл/ мин) – до 12ч, на 90% (Clcr = 10 мл/мин) – до 24 ч.
Как быть в том случае, если изменилась функция почек?
Например, Cl препарата снижен до 30% (по сравнению с нормой)?
Рассчитаем интервал между введениями в этом случае, если ПД диазепама для приёма внутрь составляет 2,5 мг, а F при приёме внутрь равна 98%.
Тогда
Cl = 0,3 x 1,62 = 0,486 л/ч.
Vввед =Cl x Ct = 0,486 x 0,3 мг/л = 0,1458 мг/ч.
Dt = ПД х F/Vввед = 2,5 мг х 0,98 /0,146 мг/ч = 16,7 ч.
Если же мы снизим ПД до 1,8 мг, то Dt станет равным 12 ч.
Антипириновый тест для оценки метаболической функции печени.
Наиболее распространенным путем метаболической элиминации лекарств разных фармакологических групп из организма человека являются окислительные процессы.
Ещё в конце 60-х годов было показано, что метаболическое окисление ряда препаратов (антипирина, фенилбутазона, нортриптилина) коррелирует с фармакокинетикой других лекарственных препаратов, окисляющихся теми же ферментными системами.
Поэтому появилась идея использования метаболического маркёра, активность которого остаётся у взрослого человека в основном постоянной и который малотоксичен.
Таким маркёром после ряда исследований был избран антипирин и предложена антипириновая проба.
При печеночной недостаточности период полувыведения лекарственных средств возрастает, Cl уменьшается.
Антипириновая проба.
Для оценки Cl антипирина проводится антипириновая проба. Больному утром до еды дают 1 г антипирина, затем в течение суток через каждые 2 ч отбирают пробы слюны. Затем оценивают характер изменений концентраций антипирина в слюне и, исходя из того, что концентрации антипирина в плазме крови пропорциональны концентрациям в слюне, оценивают Cl антипирина у данного больного.
Рассмотрим следующий пример.
Исследованиями по сравнению Cl антипирина и пропранолола в норме и при циррозе печени установлено следующее:
1) средний Cl антипирина у взрослых людей в норме составляет около 46,4 мл/мин, а при циррозе печени он снижается до 19,1 мл/мин;
2) средний Cl пропранолола у взрослых людей в норме составляет около 850,2 мл/мин, а при циррозе печени он снижается до 349,97 мл/мин;
3) если Cl антипирина снижен, к примеру, на 20%, то надо либо снизить дозу на 20%, либо изменить интервал дозирования, увеличив его на 20%.
Кумуляция лекарств.
Т1/2 сам по себе недостаточен для использования в качестве показателя элиминации лекарственного препарата или его распределения. Заболевание может повлиять и на другие физиологические параметры, Vd и Cl.
Например, у больных с хронической почечной недостаточностью снижен Clпоч бензилпенициллина и соответственно увеличен Т1/2 (почти в 10 раз). Увеличение Т1/2 бензилпенициллина при этом столь велико, что требуется непременная коррекция режимов дозирования для предотвращения кумуляции и побочных эффектов.
При повторном введении лекарственного препарата он может накапливаться в организме до тех пор, пока не прекратится введение. Это связано с тем, что если интервал между дозами короче, чем 4 Т1/2, то может возникать кумуляция.
Кумуляция обратно пропорциональна той части дозы, которая выведена за 1 интервал между последовательными приёмами препарата. Общепринятый показатель кумуляции обозначают как фактор кумуляции (Fc):
Fc = 1 / Dx, (10)
где Dx – доля дозы, выведенная за один период между повторными введениями.
Для лекарственного препарата, который назначается через интервал, равный 1 Т1/2, Fc равен 1/ 0,5 или 2, а через интервал, равный 2 Т1/2 (когда из организма удалено 0,75 от введенной дозы), Fc = 1/ 0,75 = 1,33.
Например, поскольку у теофиллина Т1/2 равен 8,1 ч (справочные табличные данные), то если назначать его каждые 6 ч, Fc = 1/0,625 = 1,6.
Fc определяет отношение стационарной концентрации, достигаемой после введения первой дозы. Так, максимальная концентрация после повторного введения при стационарном уровне концентраций будет равна предшествующей максимальной концентрации после введения первой дозы, умноженной на фактор кумуляции.
Задание № 1.
1. Что называют клиренсом?
2. Какие виды взаимодействия лекарственных препаратов относятся к фармакокинетическим?
3. Что такое агонисты рецепторов?
4. Что изучает фармакогенетика?
5. Перечислите пути введения лекарств в организм.
6. Подробно опишите энтеральные пути введения лекарственных средств.
7. Опишите роль печени в экскреции лекарственных веществ.
8. Как зависит эффект от лекарственной формы препарата?
9. Как фармакодинамика связана с фармакокинетикой?
10. Что такое биофаза?
11. Почему большинство лекарственных средств лучше принимать до еды?
12. Объясните целесообразность запивания витамина D молоком.
13. Чем лучше запить таблетку тетрациклина (молоком, водой, компотом). Почему?
14. Назовите органы интенсивного метаболизма.
15. Опишите фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств в процессе связывания с белками крови.
16. В чем состоит роль рН мочи для экскреции лекарственных средств и укажите способы коррекции рН?
17. Выпишите рецепт и определите биофазу для прозерина.
18. Что такое ударная доза?
19. Какой из препаратов оказывает рефлекторное действие: циннаризин, цититон, цианокобаламин? Выпишите рецепты.
20. Какая причина смерти при отравлении цианидами: паралич дыхательного центра, блокада дыхательных ферментов, паралич сердца, поражение печени?
21. Для купирования приступа бронхиальной астмы необходима Ct теофиллина, равная 10 мг/л. Средний Cl теофиллина составляет 2,8 л/ч/70кг. С какой скоростью нужно проводить внутривенную инфузию, если F при внутривенном введении равна 100%?
Задание № 2.
1. Что такое фактор кумуляции?
2. Что такое синергизм?
3. Что такое антагонисты рецепторов?
4. При каком наследственном дефекте обмена возможно атипичное действие миорелаксанта дитилина (паралич мускулатуры и остановка дыхания на 2-3 часа)?
5. Перечислите пути выведения лекарства из организма.
6. Опишите основные компоненты клеточных мембран.
7. В чем состоит роль рН среды для всасывания и выведения лекарственных веществ.
8. Как зависит эффект лекарственного вещества от состояния организма?
9. В чем состоит различие между лекарственным средством и препаратом?
10. При каком пути введения отмечается наибольшая биодоступность?
11. Почему липофильные лекарственные средства лучше принимать до еды?
12. Почему сульфат магния, принятый внутрь, не оказывает резорбтивного действия?
13. Как называются ферменты, участвующие в метаболизме?
14. В чем состоит роль функционального состояния и заболеваний печени для метаболизма?
15. Что такое квота и константа элиминации?
16. Выпишите рецепт на неодикумарин и назовите препарат, который индуцирует его метаболизм.
17. Что такое фармакокинетическая несовместимость?
18. Выберите препараты с необратимым действием: перцовый пластырь, эпилиновый пластырь, оксолиновая мазь.
19. Можно ли сочетать норсульфазол с новокаином при местном применении? Почему?
20. Назовите антидоты при отравлении цианидами и выпишите рецепты.
21. А) Для купирования приступа бронхиальной астмы необходима Ct теофиллина, равная 10 мг/л. Средний Cl теофиллина составляет 2,8 л/ч/70кг. Рассчитайте ПД теофиллина для приёма внутрь, если Dt составляет 12 ч, а F при приёме внутрь – 96%?
Б) Между Cl антипирина и Cl любого лекарственного препарата существует индивидуальный коэффициент пересчёта. Например, для пропранолола он равен 18,32. Рассчитайте, чему будет равен Cl пропранолола при хроническом активном гепатите, когда Cl антипирина снижен до 26 мл/мин.
Задание № 3.
1. Что такое биодоступность лекарственного препарата?
2. При каком пути введения отмечается наименьшая биодоступность?
3. Что понимают под объёмом распределения лекарственного препарата?
4. Что такое частичные агонисты рецепторов?
5. Недостаточность УДФ-глюкуронилтрансферазы сопровождается негемолитической желтухой в результате гипербилирубинемии. Что можно применить для лечения недостаточности данного фермента?
6. Назовите основные преимущества ректального пути введения по сравнению с пероральным.
7. Опишите механизмы первичной фармакологической реакции.
8. Опишите виды действия лекарственных веществ.
9. В чем состоит зависимость фармакологического эффекта от возраста больного?
10. Опишите последовательность (этапы) создания и внедрения новых лекарственных средств.
11. Как ослабить или устранить раздражающие свойства лекарственного средства при приеме внутрь или ректально?
12. Почему сульфат магния, принятый парентерально, не оказывает слабительного действия?
13. Как влияет принятая пища на метаболическую активность печени?
14. Всегда ли теряется активность лекарственного средства в процессе метаболизма? Приведите примеры.
15. В чем смысл моделирования фармакокинетических процессов?
16. Приведите примеры фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте и дайте объяснение.
17. Что такое фармакодинамическая несовместимость?
18. Выберите антагонист гистаминовых рецепторов: фентоламин, димедрол, каптоприл; выпишите рецепт.
19. Как на фоне действия индукторов ферментов печени будут действовать бутамид, неодикумарин? Дайте объяснение.