2. ПРЕДПОСЫЛКИ
В Европейской фармакопее содержатся нормы для разных категорий воды для применения в фармации, включая воду для инъекций и воду очищенную. Использование обратного осмоса как средства подготовки воды для инъекций является предметом непрекращающейся дискуссии в рамках Европейской фармакопейной комиссии в течение многих лет. В 1999 г., в ответ на требования национальных делегаций относительно разрешения использования обратного осмоса для получения воды для инъекций, был организован специализированный международный симпозиум по обсуждению данного вопроса. На этой встрече было принято решение о том, что поскольку в настоящее время не имеется достаточного количества данных в пользу использования обратного осмоса для производства воды для инъекций, а также исходя из соображений безопасности, вода для инъекций может быть приготовлена только методом дистилляции, как предусмотрено Европейской фармакопеей.
На встрече было принято решение о целесообразности разработки руководства для промышленности относительно использования различных категорий воды для применения в фармации, поскольку монографии Европейской фармакопеи не касаются некоторых аспектов того, в каких случаях могут быть использованы конкретные категории воды. Кроме того, в результате этой деятельности была одобрена новая монография Европейской фармакопеи «Вода высокоочищенная», включенная в Европейскую фармакопею с 1 января 2002 г.
Рабочая группа по качеству СРМР/CVMP и Рабочая группа инспекторов недавно пересмотрели вопрос использования воды, полученной с помощью обратного осмоса, для приготовления воды для инъекций. На основании имеющихся данных они пришли к заключению, что при производстве воды методом обратного осмоса и посредством связанных с ним технологий отсутствует робастность, свойственная методу дистилляции, и сохраняются опасения относительно потенциальных рисков, связанных, например, с засорением мембраны (химическим и биологическим), нарушением целости мембраны и отсутствием результативной валидации. Следовательно, современная точка зрения заключается в том, что вода высокоочищенная неприемлема для получения воды для инъекций.
3. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Цель данного документа – предоставить руководство для промышленности относительно применения в фармации различных категорий воды при производстве активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), а также лекарственных препаратов для человека и для применения в ветеринарии.
Данное руководство не распространяется на такие случаи, когда, например, лекарственные препараты готовят экстемпорально, или когда фармацевт перед применением растворяет/разводит водой препараты (например, смеси антибиотиков для перорального применения), или когда это делает пользователь в случае препаратов для применения в ветеринарии (например, растворов для овец).
4. ТРЕБОВАНИЯ ЕВРОПЕЙСКОЙ ФАРМАКОПЕИ
В Европейской фармакопее содержатся требования для следующих категорий воды:
· Вода для инъекций
· Вода очищенная
· Вода высокоочищенная
4.1. Вода питьевая не описана в монографии фармакопеи, но она должна соответствовать требованиям нормативных документов относительно качества воды, утвержденных компетентным уполномоченным органом. Для подтверждения качества воды на производственном участке следует проводить испытания. Вода питьевая может быть использована в процессах химического синтеза и на ранних стадиях очистки оборудования фармацевтических производств, если отсутствуют особые технические требования или требования в отношении применения воды более высоких категорий качества. Вода питьевая представляет собой принятый источник исходной воды для получения воды фармакопейного качества.
4.2. Вода для инъекций – это вода для приготовления лекарств для парентерального введения, если вода используется в качестве носителя (вода для инъекций ангро или вода для инъекций нерасфасованная) и для растворения или разведения субстанций или препаратов для парентерального введения перед применением (вода для инъекций стерилизованная).
Производство
Контроль химической чистоты воды для инъекций имеет несколько основных проблем. Критический вопрос состоит в обеспечении стабильного микробиологического качества в отношении удаления бактерий и бактериальных эндотоксинов. Дистилляция имеет длительную предысторию надежных эксплуатационных качеств и может быть валидирована как отдельная операция, поэтому она в настоящее время остается единственным официальным методом получения воды для инъекций.
Воду для инъекций ангро (нерасфасованную) получают из воды, которая соответствует требованиям нормативных документов относительно качества воды, предназначенной для потребления человеком, утвержденных компетентным уполномоченным органом, или из воды очищенной посредством дистилляции в аппарате, детали которого, находящиеся в контакте с водой, изготовлены из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла, и который снабжен эффективным устройством для предотвращения захватывания капель. Особо важным является правильное техническое обслуживание аппарата. Во время производства и хранения должны быть приняты надлежащие меры для гарантии того, что общее количество жизнеспособных аэробных микроорганизмов адекватно контролируется и подвергается мониторингу.
Вода для инъекций должна выдерживать испытания для воды очищенной, а также соответствовать дополнительным требованиям в отношении бактериальных эндотоксинов (не более 0,25 МЕ эндотоксина на 1 мл), удельной электропроводности и содержания общего органического углерода.
4.3. Вода очищенная – это вода для приготовления лекарственных препаратов, при производстве которых к воде не предъявляется требований в отношении стерильности и/или апирогенности. Вода очищенная, удовлетворительно прошедшая испытание на эндотоксины, может быть использована при производстве растворов для диализа.
Производство
Воду очищенную получают посредством дистилляции, ионного обмена или другим подходящим способом из воды, которая соответствует требованиям нормативных документов относительно качества воды, предназначенной для потребления человеком, утвержденных компетентным уполномоченным органом.
4.4. Вода высокоочищенная предназначена для приготовления препаратов, если необходима вода высшего биологического качества, кроме тех случаев, при которых необходимо использование только воды для инъекций.
Производство
Воду высокоочищенную получают из воды, которая соответствует требованиям нормативных документов относительно качества воды, предназначенной для потребления человеком, утвержденных компетентным уполномоченным органом. Современные методы производства включают, например, двойной обратный осмос в сочетании с другой подходящей технологией, такой как ультрафильтрация и деионизация. Вода высокоочищенная должна соответствовать тем же стандартам качества, что и вода для инъекций, но методы ее производства считают менее надежными, чем метод дистилляции, и поэтому она считается неприемлемой для использования в качестве воды для инъекций.
5. КАЧЕСТВО ВОДЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ФАРМАЦИИ
Валидация и квалификация систем очистки, хранения и распределения воды представляют собой фундаментальную часть GMP и образуют неотъемлемую часть инспектирования на соответствие правилам GMP.
Категорию воды, используемой на различных стадиях производства активных фармацевтических ингредиентов и лекарственных препаратов, необходимо обсудить в фармацевтической части регистрационного досье. При выборе категории используемой воды следует принимать во внимание природу и назначение готовой продукции и стадию, на которой используется вода.
В следующих далее таблицах в качестве руководства приведены некоторые общие примеры:
5.1. Вода, присутствующая в качестве вспомогательного вещества в окончательной рецептуре
Вода – вспомогательное вещество, наиболее часто используемое в составе лекарственных препаратов; минимальный уровень качества выбранной воды зависит от назначения препарата. В таблице 1 обобщены основные категории стерильных препаратов. Вода для инъекций требуется для приготовления тех препаратов, которые предназначены для парентерального введения; к таким препаратам относятся растворы для гемофильтрации и гемодиафильтрации, а также для перитонеального диализа.
В фармацевтической промышленности для удобства часто используется вода для инъекций для приготовления офтальмологических, стерильных назальных/ушных препаратов и препаратов для накожного применения. В таких случаях полезную альтернативу представляет собой вода высокоочищенная при наличии дополнительного преимущества – удовлетворения потребности промышленности в больших объемах.
Таблица 1 – Стерильные лекарственные препараты
| Стерильные лекарственные препараты | Минимально приемлемое качество воды |
| Парентеральные | Вода для инъекций |
| Офтальмологические | Вода очищенная |
| Растворы для гемофильтрации и растворы для гемодиафильтрации | Вода для инъекций |
| Растворы для перитонеального диализа | Вода для инъекций |
| Растворы для орошения (ирригации) | Вода для инъекций |
| Назальные/ушные препараты | Вода очищенная |
| Препараты для накожного применения | Вода очищенная |