Нарушения нервно-мышечной проводимости, вызываемые ФОС, в значительной степени зависят от угнетения активности холинэстеразы и резкого увеличения чувствительности поперечно-полосатых мышц к ацетилхолину.
Нарушения функции сердечно-сосудистой системы.
В опытах на интактных животных непосредственное влияние ФОС на ССС трудно поддаётся оценке из-за преобладания дыхательных расстройств, которые приводят к вторичным нарушениям кровообращения и являются причиной смерти животных. Поэтому основные данные о действии ФОС на ССС были получены в опытах на животных, находящихся под искусственным дыханием. Это позволило установить, что ФОС в токсических дозах вызывают значительное изменение кровяного давления и расстройства сердечной деятельности вплоть до атриовентрикулярной блокады, т.е. такие изменения кровообращения, которые в свою очередь могут оказывать влияние на функционирование дыхательной системы.
Изменение ЭКГ при отравлении ФОС свидетельствуют о первоначальном угнетении синусового узла. В дальнейшем наблюдается брадикардия, нарушения проводимости и возбудимости как в предсердиях, так и в желудочках, с последующим переходом в атриовентрикулярную блокаду. Эти изменения не устраняются ваготомией, что свидетельствует о влиянии ФОС на интракардиальные элементы.
Действие ФОС на кровяное давление двухфазно. В первой фазе отравления обычно наблюдается гипертония, которая сменяется глубоким и стойким падением кровяного давления в случае ухудшения течения интоксикации и развития асфиксии и циркуляторных расстройств.
Расстройства функции желудочно-кишечного тракта.
Выражаются в обильной саливации, усилении секреторной и двигательной функции желудка и кишечника. При подкожном введении малых однократных доз ФОС на длительное время усиливается секреция околоушных и подчелюстных желёз собак.
ФОС оказывают выраженное влияние и на кишечную секрецию.
Острое отравление ФОС обычно сопровождается усиленной перистальтикой, кишечными спазмами, тенземами и непроизвольной дефекацией. Как показали опыты на изолированном отрезке кишечника, а так же опыты над целым животным, ФОС вызывают в сублетальных и летальных дозах сильные и постоянные сокращения кишечника, которые сравнительно легко устраняются атропином.
Действие ФОС на кишечник связано с возбуждением не только эффекторных холинэргических клеток, но и ганглионарного аппарата кишечника. По всей вероятности, аналогичный механизм характеризует спазмы мочевого пузыря.
Двигательные расстройства.
Судороги, мышечные фибриляции, параличи и другие двигательные расстройства весьма характерны для действия токсических доз ФОС. В начальных стадиях отравления судорогам обычно предшествуют расстройства, связанные с повышением рефлекторной возбудимости (напряжённость, настороженность, беспокойство). Изучение двигательной активности в предсудорожных фазах отравления, а также действие сублетальных доз позволяет выявить чёткие сдвиги функции ЦНС и особенно головного мозга в сторону преобладания процессов возбуждения.
Что касается самих судорог, то они являются следствием чрезмерного усиления двигательной активности ЦНС в результате токсического действия ФОС. Методами электроэнцефалографии, перекрёстного кровообращения, внутримозгового введения ФОС и другими, наглядно показано, что первичный механизм судорог состоит в непосредственном действии ФОС на ЦНС. Асфиуция, развивающаяся на фоне бронхиспазма и других дыхательных расстройств, и нарушения кровообращения, вероятно, могут усилить судорожное действие ФОС, но не являются ответственными за первичный механизм возникновения судорог.
К двигательным расстройствам относятся фибрилярные мышечные подёргивания. Этот симптом возникает в результате периферического действия ФОС на нервно-мышечные синапсы, так как фибриляции наблюдаются при разобщении мышечного аппарата от ЦНС и подавляются кураре. Характерно, что фибриляции продолжаются и спустя некоторое время после смерти организма. При отравлении ацетилхолинэстеразными ядами людей фибриляции возникают сперва на веках и на языке, затем в мышцах лица и шеи, в наружных мышцах глаз и, наконец, наступают общие фибриляции всей мускулатуры.
Нарушения ВНД.
Как уже было отмечено, первые клинические проявления резорбтивного действия ФОС свидетельствуют о нарушении высших функций коры головного мозга (беспокойство, неспокойный сон, кошмары, галлюцинации и т.д.).
Фармакологические эффекты ФОС по существу охватывают все отделы нервной системы – отсюда обилие клинических симптомов отравления. Поэтому трудно себе представить, чтобы действие ФОС в целом живом организме захватывало какую-либо одну функциональную систему. Действие распространяется на различные органы и системы, причём не всегда оказывается возможным изолировать непосредственное действие яда от косвенных влияний, связанных с нарушением функции других органов.
Влияние ФОС на ЦНС приводит к нарушению высшей нервной деятельности, судорогам, изменению возбудимости центров продолговатого мозга и другим расстройствам. Возбуждение ЦНС может смениться параличом, характерным для заключительной фазы интоксикации или действия больших доз.
С фармакологической точки зрения важнейшие проявления токсического действия ФОС расцениваются как результат из избирательного влияния на холинэргические системы организма, которое осуществляется либо благодаря антихолинэстеразному действию ядов, либо вследствие их непосредственного действия на холинореактивные системы. Последние делятся на две качественно различные группы: на мускариночувствительные (М-холинореактивные системы) и никотиночувствительные (Н-холинореактивные системы).
По аналогии с прочими антихолинэстеразными веществами в действии ФОС различают мускарино- и никотиноподобные эффекты (иными словами, действие на М- и Н-холинореактивные системы).
Действие ФОС на М-холинореактивные системы гладких мышц, желёз, сердца проявляется в усилении секреции слюнных, слёзных, потовых, бронхиальных, желудочных и кишечных желёз, повышении двигательной активности желудка и кишечника и падении кровяного давления (в следствии действия на сердце и сосуды), сужении бронхов, миозе. Все эти эффекты более или менее снимаются атропином.
Действие на Н-холинореактивные системы вегетативных ганглиев, скелетной мускулатуры и мозгового слоя надпочечников характеризуется мышечными фибриляциями, параличами, гиперадренолинемией, гипертонией (последняя зависит так же от влияния на ЦНС).
То обстоятельство, что многие центральные эффекты ФОС подавляются атропином, свидетельствует о большом значении избирательного влияния ФОС с другими антихолинэстеразными веществами.
Действие ФОС на ферменты
Большое значение для понимания метаболизма действия ФОС имеет характеристики их влияния на ферментные системы организма. Прежде всего необходимо остановиться на антихолинэстеразном действии, присущем всем ФОС и являющемся наиболее характерным проявлением их биологической активности.
Действие на холинэстеразу.
Способность тормозить активность холинэстеразы свойственна самым различным соединениям из класса ФОС. При этом химическая структура оказывает выраженное влияние на силу ингибирующего воздействия.
Существует ряд данных, согласно которым необратимое угнетение холинэстеразы фосфороорганическими веществами развивается не сразу после воздействия яда на фермент, а лишь некоторое определённое время, различное для разных представителей ФОС.
Полностью необратимая инактивация достигается только спустя 2 – 3 часа.
Накопленные данные позволяют сделать заключение, что в целом ФОС следует рассматривать как практически необратимые ингибиторы холинэстеразы. Однако и при использовании фосфороорганических ядов могут быть созданы условия, в которых возможно частичное или даже полное реактивирование фермента, особенно при непродолжительном контакте яда и энзима. Это обстоятельство является следствием одной из важнейших особенностей действия ФОС, которая заключается в том, что тормозящий эффект яда проявляется в полной мере не сразу после прибавления его к ферменту, а развивается постепенно и достигает своего максимума через некоторое время, измеряемое минутами или десятками минут. В этом состоит весьма существенное отличие ФОС от эзерина и подобных ему обратимых ингибиторов, которые взаимодействуют с холинэстеразой практически мгновенно.
Наличие конкурентных отношений между ФОС, обратимыми ингибиторами и ацетилхолином свидетельствует о том, что все они взаимодействуют с одной и той же активной частью холинэстеразы, которая является ответственной за соединение фермента с субстратом.
Действие на другие ферменты.
ФОС обладают способностью угнетать активность не только холинэстеразы, но и ряда других эстераз.
Более полные сведения о влиянии ФОС на эстеразу были получены в тех исследованиях, где в качестве субстрата применялись вещества различного строения.
В последние годы были получены интересные сведения о влиянии ФОС на некоторые протеолитические ферменты. Оказалось, что наряду с обычным пептидазным действием трипсин и химотрипсин обладают способностью катализировать гидролиз некоторых эфиров аминокислот, характеризующихся наличием эстеразной активности.
Таким образом, из большого числа исследованных ферментных систем только некоторые эстеразы, а так же протеазы, обладающие эстеразной активностью, оказались чувствительными к низким концентрациям ФОС.
Механизм инактивирования холинэстеразы ФОС
Для начала следует различать ацетилхолинэстеразу АХЭ и холинэстеразу ХЭ. АХЭ – специфическая или истинная холинэстераза – содержится главным образом в эритроцитах (ЭХЭ), головном мозге, окончаниях нервных волокон; холинэстераза - неспецифическая холинэстераза, псевдохолинэстераза, содержится в сыворотке крови (СХЭ).