Производство: Производство ГМДП включает три основных процесса: получение дисахарида, синтез дипептида, конденсация в гликопептид. Дисахарид выделяют из биомассы Micrococcus lysodeikticus путем лизоцимного гидролиза биомассы и дальнейшего фракционирования гидролизата на ионообменных смолах. Дипептид синтезируют методами пептидной химии. Синтез гликопептида осуществляют путем прямой конденсации незащищенного дисахарида с дипептидом с помощью конденсирующих агентов, используемых в пептидной химии. Производство ГМДП налажено ЗАО «Пептек» на базе Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской Академии Наук.
МЕХАНИЗМ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Основой нормализующего действия ГМДП при различных патологиях является его влияние на неспецифическое звено иммунитета, в первую очередь, на клетки миеломоноцитарного ряда. Воздействие ГМДП на эти клетки приводит к их активации, в результате чего усиливается фагоцитоз патогенных микроорганизмов макрофагами и их уничтожение за счет внутриклеточной ферментативной деградации и окислительного метаболизма. Попутно происходит стимуляция секреторной активности макрофагов, приводящая к выделению в кровоток белковых медиаторов естественного иммунитета – цитокинов. Последние, воздействуя на широкий спектр клеток-мишеней, вызывают дальнейшее развитие защитной реакции.
Главными мишенями действия ГМДП в организме являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда. В этих клетках ГМДП усиливает: поглощение и переваривание микробов (микробоцидную функцию), образование активных форм кислорода, активность лизосомальных ферментов, цитотоксичность по отношению к вирусинфицированным клеткам, экспресссию DR-антигенов HLA, синтез g-интерферона, ИЛ-1, ФНО, колониестимулирующих факторов, (КСФ) и других цитокинов.
Стимуляция ГМДП синтеза ИЛ-1 и ФНО ведет к усилению микробоцидной функции нейтрофилов моноцитов/макрофагов; стимуляция синтеза g-интерферона – к усилению цитотоксической активности макрофагов, NK- клеток и Т-киллеров; стимуляция экспресссии DR-антигенов HLA и синтез ИЛ-1 – к усилению антителообразования; стимуляция КСФ – к усилению лейкопоэза. Таким образом, ГМДП стимулирует все формы противоинфекционной защиты организма: фагоцитоз, клеточный и гуморальный иммунитет. Кроме того, ГМДП стимулирует в печени защитную систему цитохрома Р-450, обладающего способностью разрушать различные токсины и ксенобиотики.
В организме ГМДП вызывает антиинфекционный (антибактериальный, противогрибковый, противовирусный), противовоспалительный, репаративный, лейкопоэтический, детоксиирующий и гепатопротективный эффекты.
В случае угнетенного кроветворения, вызванного химиотерапией или облучением, введение ГМДП приводит не только к качественным, но и к количественным изменениям с неспецифическом звене иммунитета, а именно, наблюдается быстрый рост числа нейтрофилов.
Наряду с активацией неспецифической резистентности ГМДП влияет на специфическую иммунную реакцию организма, направленную на удаление инфицирующего агента. Подобное действие обуславливается как секрецией уже упоминавшихся медиаторов иммунитета, участвующих в специфической иммунной защите, так и изменением спектра поверхностных белков макрофагов, приводящим к усилению их кооперации с Т-лимфоцитами.
ГМДП – подобные соединения могут рассматриваться как природные активаторы иммунитета, приспособленные животными организмами в процессе эволюции для борьбы с инфекциями.
БЕЗОПАСНОСТЬ
Острая токсичность. При однократном внутрибрюшинном введении Гликопина белым мышам значение LD50 составляет 7000мг/кг.
Хроническая токсичность. При пероральном введении Гликопина в течение 28 дней были установлены следующие дозы, не вызывающие каких-либо токсических проявлений: у кроликов – 1, мг/кг в день у крыс – 0,5 мг/кг в день у собак – 2,1 мг/кг в день.
Безвредность. Однократное внутримышечное введение Гликопина поросятам-отъемышам в дозе 20 мг и телятам (20-дневного возраста в дозе 40 мг не вызывало побочных эффектов.
Нейро- и кардиотоксичность. Гликопин при пероральном способе введения, в дозах в 50-100 раз превышающих терапевтическую, не оказывает токсического влияния на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы.
Действие на кожу и слизистые. Гликопин не обладает местно-раздражающим действием на кожу, слизистую оболочку полости рта и желудочно-кишечного тракта.
Эмбриотоксичность и тератогенное действие. Гликопин в исследованном диапазоне доз (до 50мг/кг – в 1000 раз превышающие диапазон рекомендуемых для применения доз) не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.
Мутагенное действие. Гликопин не вызывает хромосомных, генных и геномных мутаций.
В соответствии с классификацией токсичности веществ, принятой в Российской Федерации, препарат Гликопин является практически безвредным.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Изучение фармакокинетики Гликопина было проведено на кроликах (в России), крысах и собаках ( в Великобритании) с использованием радиохимически чистого 14С-гликопина (14С-ГМДП).
Исследование на кроликах показало, что данный препарат при внутривенном и пероральном введении метаболизирует и выводится из организма кроликов полностью в течение 120 часов. Интактный 14С-Гликопин циркулировал в кровотоке в течение 8 часов после введения, после чего обнаруживались лишь его метаболиты. Экскреция метаболитов из организма осуществляется преимущественно через почки с мочой. Абсолютная биологическая доступность 14С-Гликопина при пероральном введении составляла 76,7%.
При пероральном введении собакам 14С-Гликопин всасывался довольно медленно: максимальная концентрация интактного 14С-Гликопина в плазме крови достигалась через 1,7 часа, причем его концентрация была значительно ниже, чем количества находящейся в плазме радиоактивности. Радиоактивно-меченные продукты обнаруживались в плазме в течение длительного времени: половина радиоактивной метки исчезала из кровотока за 112 часов. Экскреция метаболитов 14С-Гликопина осуществлялась как с мочой и фекалиями, так и в значительной степени с выдыхаемым воздухом. Абсолютная биологическая доступность 14С-Гликопина составляла 6,7%.
В случае перорального введения 14С-Гликопина крысам общие закономерности распределения и выведения 14С-Гликопина сохранялись, хотя абсолютная биологическая доступность препарата была выше, чем у собак (13%). Среднее время полураспада 14С-Гликопина в кровотоке составляла 4,5 часа.
КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ГЛИКОПИНА
Инфекционные заболевания вирусной
и бактериальной этиологии
При лечении инфекционных заболеваний вирусной и бактериальной этиологии животным назначают Гликопин внутримышечно в дозе 0,1-0,15 мг/кг живой массы один раз в сутки с течение 3-5 дней в зависимости от тяжести болезни.
Повышение общей резистентности и профилактика поствакцинальных осложнений
Для повышения общей резистентности беременных самок и их приплода, сокращения периода инволюционных послеродовых процессов в матке, а также, для профилактики поствакцинальных осложнений Гликопин применяют внутримышечно в дозе 0,05-0,08 мг/кг массы животного 1-2 кратно с интервалом 24 часа.
при стрессовых состояниях
Для профилактики снижения иммунитета при стрессовых состояниях, вызываемых транспортировкой, взвешивание и различными обработками животным вводят Гликопин внутримышечно в дозе 0,03-0,05 мг/кг живой массы однократно за 1-2 дня до предполагаемых мероприятий.
Гликопин применяют совместно с вакцинами в дозе 2-4 мг на животное. При этом используют флаконы с содержанием 15, 30. 80 мг ГМДП (1 флакон Гликопина на 1 флакон вакцины, в зависимости от объема флакона с вакциной). Гликопин добавляется в вакцину непосредственно перед употреблением вакцины.
Новорожденный молодняк в отличие от взрослых животных имеет недоразвитую иммунологическую и физиологическую систему защиты от воздействия окружающей микрофлоры. Способность иммунной системы отвечать на антигенную стимуляцию полностью развивается у животных лишь спустя определенное время после рождения. Для защиты молодого организма в период созревания иммунной системы ему передаются материнские антитела (иммуноглобулины), которые создают пассивный (колостральный иммунитет). Основную массу их новорожденные получают с молозивом матери.
При недостатке иммуноглобулинов у животных в ранний постнатальный период создается предрасположенность к желудочно-кишечным и респираторным болезням, вызываемым условно-патогенной микрофлорой.
Инфекционные заболевания, вызываемые вирусами, бактериями и их ассоциациями, поражают более 60% молодняка.
Среди патогенных возбудителей в возникновении диареи преимущественную роль играют коронавирусы, ротавирусы, эшерихия коли, сальмонеллы, протей. Наиболее часто респираторную патологию молодняка вызывают вирусы инфекционного ринотрахеита, парагриппа-3, вирусной диареи – болезни слизистых, из бактериальных – пастереллы, хламидии и микоплазмы.
Любая патология животного является причиной или следствием иммунологических нарушений, которые способствуют переходу основного заболевания в хроническое и его осложнениям.
Для профилактики, терапии и борьбы с этими болезнями проводят общие ветеринарно-санитарные и противоэпизоотические мероприятия. Вместе с этим применяют препараты специфической профилактики (гипериммунные сыворотки крови, вакцины и т.п.), средства химио- и антибиотикотерапии и профилактики.