Введение
При лечении психических расстройств у пациентов с соматическими заболеваниями возникают показания кодновременному назначению различных видов психотропных препаратов и средств, используемых в клинике внутренних болезней. При этом необходимо учитывать соматотропныеэффекты психофармакотерапии, а также лекарственные взаимодействия психо- и соматотропных медикаментов. Соответственно на первый план выдвигается проблемавыбора психотропных препаратов, предпочтительных для использования в общесоматической сети. Результаты ряда исследований, выполненных сотрудникамиотдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств под руководством члена-корр. РАМН А.Б. Смулевича, НЦПЗ РАМН,свидетельствуют о том, что к таким препаратам могут быть в первую очередь отнесены транквилизаторы различных химических групп, а также некоторыеантидепрессанты и нейролептики, обладающие минимальным влиянием на соматические функции, низкой вероятностью неблагоприятного взаимодействия с соматотропнымисредствами.
Транквилизаторы
Безопасность использования транквилизаторов (анксиолитиков) связана с отсутствиемнеблагоприятных влияний на ряд функциональных систем организма, а также интеракций с соматотропными препаратами. Единственным достаточно часто встречающимсянежелательным эффектом транквилизаторов (15,4% от числа всех лечившихся) является "поведенческая токсичность" (сонливость в дневные часы,миореклаксация, нарушение внимания и координации движения). В то же время воздействие транквилизаторов на функции внутренних органов носит весьмаограниченный характер. Транквилизаторы не оказывают значимого влияния на частоту дыхания, насосную функцию сердца, уровень артериального давления,проводимость кардиомиоцитов, аппетит и жировой обмен, не способствуют замедлению пассажа пищи по кишечнику, развитию гематологических осложнений. Следует такжеподчеркнуть, что ни в одном из случаев использования транквилизаторов в ходе клинических исследований не было отмечено отрицательного воздействия на функциипечени, почек, эндокринных желез. Указанные результаты практически полностью совпадают с данными ряда публикаций. В литературе приводятся лишь отдельныеупоминания о возможности обратимого и нефатального угнетения дыхательного центра при внутривенном введении высоких доз диазепама (реланиум, седуксен),особенно у пациентов, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями легких. Причем такой эффект не обнаруживается у других производныхбензодиазепина, а также транквилизаторов иных химических групп (например, блокатора гистаминовых H1-рецепторов гидроксизина).
Сходным образом в литературе имеются только единичные сообщения о том, что некоторые анксиолитики (диазепам при внутривенном введениии лоразепам при пероральном) могут незначительно снижать сократимость миокарда и, как следствие, немного уменьшать сердечный выброс . Указывается, чтобольшинство транквилизаторов практически не влияют на артериальное давление, и лишь при их передозировке возможна невыраженная артериальная гипотония .
Вероятность угнетающего действия анксиолитиков на костномозговое кроветворение минимальна. Так, на фоне приема производныхбензодиазепина гематологические осложнения (лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия) возникают чрезвычайно редко и являются обратимыми.Не обладают транквилизаторы и клинически значимыми эффектами в отношении эндокринной системы. Исключение составляют чрезвычайно редкие случаинезначительно выраженной гиперпролактинемии, гипергликемии и глюкозурии.
Завершая перечисление соматотропных эффектовтранквилизаторов, следует подчеркнуть, что рассматриваемые препараты обладают и рядом терапевтически желательных воздействий. Так, вряде экспериментальныхработ показано, что производные бензодиазепина (диазепам, хлордиазепоксид, феназепам) и карбаминовых эфиров замещенного пропандиола (мепротан) уменьшают рисквозникновения тяжелых желудочковых аритмий и фибрилляции желудочков как при острой ишемии, так и при реперфузии миокарда. В частности, феназепам в среднейдозе 1,5 мг/сут оказывает заметное антиаритмическое действие на самые разные нарушения ритма - желудочковую и наджелудочковую экстрасистолию, пароксизмымерцания - трепетания предсердий, вероятнее всего, в результате положительного хроно- и дромотропного эффектов центрального происхождения (подавлениепарасимпатических влияний ЦНС на проводящую систему сердца).
Монотерапия бензодиазепинами эффективна при так называемыхфункциональных нарушениях ритма сердца (синусовая тахикардия, предсердная и желудочковая аритмия, пароксизмы мерцания предсердий). Так, в совместномисследовании (отделение по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН и кафедра клинической фармакологии ММАим. И.М. Сеченова) показано, что более чем у 1/3 из 200 пациентов с рассматриваемыми нарушениями ритма сердца назначение бензодиазепиновыханксиолитиков (хлордиазепоксид, оксазепам, медазепам, диазепам, бромазепам, тофизопам) сопровождается полной редукцией болезненных проявлений. В частности,применение феназепама (в дозе 0,75-1,5 мг/сут) и бромазепама (в дозе 3-9 мг/сут) в течение 2 нед приводило к лучшему терапевтическому результату, чемантиаритмики в стандартных дозах.
В некоторых публикациях указывается, что транквилизаторыобладают самостоятельным коронаролитическим эффектом. Например, при внутривенном введении диазепама наблюдается значимое увеличение кровотока повенечным сосудам как у здоровых людей (в отсутствие коронарной недостаточности), так и у больных ишемической болезнью сердца. Рекомендуетсядаже использовать бензодиазепиновые анксиолитики в реаниматологической практике для "откладывания" повышения потребности в кислороде у тяжелобольных,особенно с сочетанной дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью, которым необходимо проводить те или иные манипуляции. Так, в исследованииJ.Harding и соавт. показано, что мидазолам (в отличие от плацебо) в дозе 0,015 или 0,03 мг/кг непосредственно перед проведением физиотерапевтических процедурзначимо тормозит прирост числа сердечных сокращений и систолического артериального давления. При этом происходит "откладывание" увеличенияпотребности в кислороде, что позволяет эффективнее и безопаснее осуществлять уход за больными.
Большинство транквилизаторов (производные бензодиазепина и гидроксизин) уменьшают желудочную секрецию и снижают содержание в желудочномсоке пепсина и соляной кислоты в результате как прямого антихолинергического, так и центрального седативного и вегетостабилизирующего действия. Такие эффектырассматриваемых психотропных средств используются при комбинированном лечении язвенной болезни. Возможность применения транквилизаторов в гастроэнтерологиисвязана с их противорвотным действием, которое распространяется даже на диспепсические явления, вызванные приемом химиотерапевтических препаратов илирадиационной терапией, а также на "тошноту и рвоту ожидания", возникающие у онкологических больных перед началом очередного курсахимиотерапии.
Предпочтительность использования транквилизаторов у больных соматическими заболеваниями обусловлена редкостью интеракций с соматотропнымипрепаратами. Так, в ходе проведенных клинических исследований установлено лишь некоторое усиление поведенческой токсичности рассматриваемых психотропныхсредств при их совместном назначении с неселективными b-адреноблокаторами (пропранолол). В то же время транквилизаторы не вступали во взаимодействие сцентральным a2-адреномиметиком клонидином (клофелином), блокаторами кальциевых каналов (БКК), нитратами, антиаритмиком, принадлежащим IV классу(дилтиазем), сердечными гликозидами, диуретиками, назначавшимися больным антиагрегантами.
Такие результаты соответствуют данным литературы, согласно которым транквилизаторы если и вступают в неблагоприятные интеракции ссоматотропными препаратами, то эффекты такого взаимодействия не столь выражены. В частности, совместное применение неселективных b-адреноблокаторов(пропранолол) и транквилизаторов может способствовать некоторому усилению поведенческой токсичности психотропных средств. Гораздо реже аналогичныеэффекты возникают при сочетании транквилизаторов с центральными a2-адреномиметиками,блокаторами кальциевых каналов.
При совместном применении транквилизаторов и диуретиков можетотмечаться незначительное усиление артериальной гипотонии. Столь же умеренны результаты взаимодействия сочетания производных метилксантина (эуфиллин,теофиллин) с анксиолитиками. Так, при совместном назначении производных метилксантина и бензодиазепина может произойти незначительное увеличениеартериального давления. Иногда наблюдается ускорение биотрансформации теофиллина при совместном назначении с диазепамом. Гель-структурные антациды(альмагель, маалокс) ухудшают всасывание бензодиазепиновых транквилизаторов. Однако, несмотря на это, полнота абсорбции при этом не страдает, исоответственно клинические эффекты рассматриваемых анксиолитиков наступают позднее.
Блокатор Н2-гистаминовых рецепторов циметидин засчет угнетения печеночного метаболизма снижает клиренс и несколько увеличивает содержание в крови ряда производных бензодиазепина (диазепам, хлордиазепоксид,мезапам, алпразолам), что легко корригируется некоторым снижением доз психотропных средств. Однако фармакокинетика других препаратов этой группы(оксазепам и лоразепам) при комбинации с циметидином не изменяется. Известно, что мепротан и диазепам снижают активность сравнительно редко использующихся вклинике антикоагулянтов непрямого действия. В частности, отмечено увеличение протромбинового индекса при сочетании бензодиазепинов с варфарином. Наконец,упоминается, что при сочетании антидиабетических препаратов с производными бензодиазепина наблюдается некоторое усиление гипогликемического эффекта.
Антидепрессанты
Для лечения психических расстройств в общесоматической практике наиболее предпочтительны антидепрессанты (тимолептики) новогопоколения: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС: флуоксетин - прозак, сертралин - золофт, пароксетин - паксил, циталопрам -ципрамил); селективные блокаторы обратного захвата норадреналина (СБОЗН: миансерин - леривон); обратимые ингибиторы МАО-А (пиразидол); селективныестимуляторы обратного захвата серотонина (ССОЗС: тианептин - коаксил). Безопасность и переносимость некоторых из этих антидепрессантов былапродемонстрирована в ходе собственных клинических исследований. Так, показано, что флуоксетин, миансерин, тианептин практически не влияют на функциидыхательного центра. Аналогичным образом при приеме рассматриваемых антидепрессантов не отмечено клинически значимых изменений сократительнойфункции сердца, ортостатической гипотензии, нарушений сердечного ритма и проводимости. Указанные тимолептики не оказывают неблагоприятного воздействияна почки, костный мозг, периферические железы внутренней секреции. Воздействие флуоксетина, миансерина, тианептина на органы желудочно-кишечного тракта, хотяи отчетливо, также носит ограниченный характер (тошнота, редко рвота, диарея).
Приведенные сведения во многом совпадают с данными,содержащимися в публикациях, посвященных анализу соматотропных эффектов тимолептиков. В частности, указывается, что антидепрессанты рассматриваемыхгрупп практически не влияют на функции дыхательного центра, сократимость сердца (даже в высоких дозах). Ортостатические явления при приеме миансерина итианептина возникают очень редко. СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин), по-видимому, вообще не влияют на артериальное давление и не вызывают явленийортостатизма. Рассматриваемые препараты почти не воздействуют на ритм и проводящую систему сердца, не изменяют картину ЭКГ2. СИОЗС (флуоксетин), ССОЗС не оказывают токсического влияния на костный мозг.Что касается СБОЗН (миансерин), то при их приеме описываются лишь единичные случаи развития агранулоцитоза.
Наиболее частые упоминания о соматотропном влиянии СИОЗС и ССОЗС связано с их воздействием на желудочно-кишечный тракт. Однако и этипобочные эффекты обычно не носят чрезмерно выраженного характера. Указывается, например, что селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС)флуоксетин (при достаточно длительном приеме) приводит к уменьшению аппетита и может вызывать снижение массы тела. Воздействие других СИОЗС (пароксетин,сертралин, флувоксамин) на массу тела не столь значительно. При их приеме отмечается менее значительное снижение массы тела. Назначение же циталопрамавообще не сопряжено с каким-либо изменением массы тела. Наконец, прием тианептина (ССОЗС) обычно сопровождается небольшим увеличением массы тела.
Указывается, что СИОЗС (флуоксетин, сертралин) могут усиливать перистальтику и даже вызвать диарею. Достаточно частым побочнымэффектом СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин) и ССОЗС является тошнота.
Безопасность и переносимость рассматриваемых антидепрессантовобеспечивается также сравнительно благоприятным спектром их взаимодействий с соматотропными препаратами. Так, в ходе собственных клинических исследованийвыявлены лишь два случая интеракции миансерина с центральным a-адреномиметиком клонидином (при этом отмечался подъем АД на 25 и 30 мм рт.ст.). В остальныхнаблюдениях антидепрессанты не вступали в клинически значимые взаимодействия с b-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторамиангиотензинпревращающего фермента, различными антиаритмиками (амиодарон, хинидин, пропафенон, этацизин), сердечными гликозидами, мочегонными средствами.
По сведениям литературы, интеракции СИОЗС, ССОЗС, СБОЗН и соматотропных препаратов носят достаточно ограниченный характер. В частности,сообщается, что СБОЗН (миансерин) действительно могут уменьшать гипотензивный эффект клонидина, подавляя обратный захват норадреналина и увеличивая егосодержание в синаптической щели, а также блокируя обратный захват молекул клонидина пресинаптической мембраной. Некоторые СИОЗС (флувоксамин) за счетугнетения печеночного метаболизма пропранолола вызывают повышение концентрации последнего в плазме крови, что приводит к дополнительному снижению ЧСС идиастолического артериального давления при физической нагрузке. Однако перечисленные эффекты не были продемонстрированы у других препаратоврассматриваемой группы антидепрессантов. Так, при сочетании b-адреноблокаторов (атенолол, пропранолол) и иных СИОЗС (сертралин, пароксетин, флуоксетин) неотмечено ни клинически значимых взаимодействий, ни изменений ЭКГ.
В литературе сообщается о возможном нарушении метаболизма впечени многих БКК (дилтиазем, верапамил, нифедипин, фелодипин) при сочетании с СИОЗС (флуоксетин и флувоксамин). Однако такие данные не подтверждаются вдругих публикациях. Обнаруживаются отдельные сообщения о том, что флуоксетин увеличивает концентрацию в плазме крови достаточно редко используемого вклинической практике антиаритмика флекаинида (класс Ic). Однако при сочетанном применении флуоксетина с другими антиаритмическими препаратами неблагоприятныхэффектов не отмечено.
При одновременном приеме препаратов наперстянки и многих СИОЗС происходит замещение гликозидов в участках связывания с сывороточнымибелками, чтотеоретически может приводить к увеличению свободной фракции производных наперстянки и повышению риска их неблагоприятных эффектов. Однако вклинических условиях данный эффект, причем весьма невыраженный и редкий, отмечен только при совместном применении сердечных гликозидов с пароксетином ифлуоксетином. Для других СИОЗС такое взаимодействие нехарактерно.
СИОЗС, ССОЗС и СБОЗН не вступают в клинически значимыевзаимодействия с диуретиками. Так, не отмечено существенного влияния флуоксетина на фармакокинетику гидрохлоротиазида, а также развития артериальнойгипотонии при их совместном применении. Показано, что флуоксетин не изменяет фармакокинетику варфарина. Данные литературы свидетельствуют, чтобиодоступность некоторых препаратов из группы СИОЗС (флуоксетин) при сочетании с антацидными препаратами не снижается и такие антидепрессанты не вступают вклинически значимые взаимодействия с циметидином. СИОЗС, ССОЗС не влияют на эффекты нестероидных противовоспалительных средств и некоторыхантидиабетических препаратов (толбутамид).
Нейролептики
Среди нейролептиков в качестве предпочтительных дляиспользования в общесоматической сети рассматриваются некоторые производные фенотиазина (алимемазин - терален; промазин - пропазин; тиоридазин - сонапакс;перфеназин - этаперазин), тиоксантена (хлорпротиксен), бензамиды (сульпирид - эглонил, тиаприд - тиапридал), некоторые атипичные нейролептики - оланзапин(зипрекса), рисперидон (рисполепт). Перечисленные медикаментозные средства при использовании в терапевтических дозах, как правило, оказывают достаточно слабоевоздействие на функции дыхательного центра (могут применяться даже у пациентов с недостаточностью кровообращения), не обладают аритмогенным эффектом.Некоторые медикаменты (пропазин, хлорпротиксен) могут вызывать синусовую тахикардию за счет своего адренолитического и антихолинергического действия.
Рассматриваемые нейролептические препараты (в том числе пропазин, рисперидон, оланзапин) обладают незначительным гипотензивнымэффектом, а сульпирид (эглонил), наоборот, может вызывать даже небольшое повышение артериального давления. Нейролептики, предпочтительные дляиспользования в общесоматической сети, не оказывают гепатотоксического действия, могут лишь незначительно увеличивать массу тела (при длительнойтерапии), а блокатор D2-дофаминовых рецепторов - тиаприд, который обладает анорексигенным действием, может даже способствовать некоторому ееснижению. Исключение составляет лишь рисперидон, применение которого может сопровождаться клинически значимым повышением массы тела (в среднем на 2,3 кг).
Обсуждаемая группа нейролептиков не обладает выраженным антихолинергическим действием, распространяющимся на вегетативную регуляциюорганов мочевыделительной системы. Соответственно при их приеме, как правило, не отмечается задержки мочи, и в частности у больных с аденомой предстательнойжелезы3. Не обнаруживается также токсического воздействия на костный мозг и системусвертывания крови.
Более того, некоторые из нейролептических препаратов обладают терапевтически желательными соматотропными эффектами и даже находят применениеи в терапии заболеваний внутренних органов. Так, сульпирид (эглонил) уменьшает желудочную секрецию, снижает содержание в желудочном соке пепсина и солянойкислоты4.Согласно современным данным, сульпирид вполне может применяться для ускорения заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки