Производные индолилалкиламинов — мексамин и серотонин, вызывающие в тканях организма поствазоконстрикторную гипоксию, связаны с рецепторами сердечно-сосудистой системы. Однако известны результаты опытов in vitro и in vivo, которые вызывают сомнения в гипоксической теории защитного действия мексамина и серотонина, в отдельных случаях дополняя ее другими компонентами защитного действия. По данным Свердлова и соавторов (1971), мексамин не утрачивал защитного действия у мышей в условиях тканевой гипероксии. Клеточный компонент защитного действия мексамина обнаружили Богатырев и соавторы (1974) in vitro на облученных клетках костного мозга, полученных от мышей, которым за 15 мин до этого вводили защитную дозу мексамина. Не существует точной корреляции между тканевой гипоксией, вызванной мексамином, и его защитным действием. Мексамин вызывает гипоксию в селезенке продолжительностью несколько часов, хотя в более позднее время после введения он уже не обладает радиозащитным действием.
Радиозащитный эффект мексамина нельзя объяснять только его несомненным и значительным гипоксическим действием. Следует согласиться с представлением, что мексамин реализует свое защитное действие и непосредственным влиянием на обменные процессы в клетках.
Проблема понимания механизма радиозащитного действия химических веществ тесно связана с выяснением закономерности развития пострадиационных, изменений. Любая существенная информация в этих областях основных радиобиологических исследований уточняет наши представления о механизмах как радиационного поражения, так и радиозащиты.
Предостерегающий опыт знакомства человечества с поражающим действием атомных взрывов в Японии в конце второй мировой войны обязал радиобиологов всего мира постоянно изыскивать возможности снижения риска непосредственных и отдаленных последствий ионизирующего излучения. Большую лепту в радиационный риск вносят различные антропогенные загрязнения.
Современные радиозащитные вещества до сих пор далеко не соответствуют требованиям, которые к ним предъявляются. Их действие нельзя по понятным причинам испытывать при остром тотальном облучении людей.
Единственным путем обнаружения защитного эффекта у людей является введение исследуемого протектора в предполагаемой эффективной дозе перед локальным облучением. При этом следует учитывать, что в действительности локальное облучение не может быть оптимальным для оценки вещества, предназначенного для защиты человека преимущественно от тотального облучения. Таким способом ученому Владимирову и соавторам (1971) удалось установить радиозащитное действие цистамина дигидрохлорида, введенного онкологическим больным в дозе 0,8—1,2 г (перорально) за час до начала локального облучения грудной клетки в дозе 2,15 Гр. Действие оценивали по выходу аберрантных митозов в стадиях анафазы и телофазы в костном мозге грудины, взятом через 24 ч после облучения. Другим критерием защитного действия служит в локально облученном организме количественное исследование хромосомных аберраций в ядрах лимфоцитов периферической крови. Анализу подвергаются митозы в метафазе. В ряде сравнительных опытов Владимиров и Джаракян (1982) определили возможности этих и других методов по оценке радиозащитного действия преимущественно цистамина при тотальном и локальном облучении экспериментальных животных и человека. На основе обширного экспериментального и клинического материала был сделан вывод, что однократная пероральная доза цистамина дигидрохлорида (1,2 г) обеспечивает человеку защиту с ФУД, равным 1,35.
В России цистамин разрешен для клинического применения при радиотерапии с целью уменьшения нежелательных пострадиационных эффектов. Таблетка содержит 0,4 г действующего вещества. Цистамин вводится по 0,6 г один раз в сутки за час до облучения при количестве лейкоцитов не менее 5000 в 1 мкл крови, лимфоцитов—18—20% и общей дозе 40— 50 Гр (местно). При суммарных дозах 100—120 Гр и количестве лейкоцитов 4000 в 1 мкл рекомендуется пероральная доза (0,8 г в сутки) перед каждым следующим облучением. У чувствительных лиц после приема цистамина могут появиться признаки раздражения пищеварительного аппарата, которые обычно не служат препятствием для продолжения приема препарата. Острые заболевания желудочно-кишечного тракта, острая сердечно-сосудистая недостаточность и нарушения функций печени являются относительными противопоказаниями к приему цистамина.
Другим радиопротектором, применяемым у нас в стране, является гидрохлорид мексамина. Таблетка содержит 0,05 г препарата. Эта доза рекомендована для однократного перорального приема за 30—40 мин до каждого сеанса лучевой терапии. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 0,1 г. Исключение составляют признаки непереносимости, такие как тошнота, головокружение и рвота. Нежелательные эффекты устраняются или смягчаются введением кофеина. При продолжающейся непереносимости прием мексамина следует прекратить. Противопоказаниями к приему мексамина служат выраженный склероз сосудов сердца и мозга, сердечно-сосудистая недостаточность, бронхиальная астма, болезни почек с функциональными нарушениями и беременность. Цистамин и мексамин необходимо предохранять от света при хранении.
Использование химических радиопротекторов при радиотерапии не получило широкого распространения, поскольку, по мнению радиологов, нельзя различить защиту здоровых и опухолевых тканей. Защита опухолевых клеток от действия ионизирующего излучения, безусловно, нежелательна. Цистеамин или АЭТ явно обеспечивают защиту экспериментальных опухолей. Некоторое различие в защите нормальных и злокачественных тканей не зависит от использованного протектора, а обусловлено неодинаковым кровотоком. Здоровые ткани с хорошим кровенаполнением будут иметь, несомненно, более высокую концентрацию радиопротектора, нежели область опухоли со значительно ограниченным кровоснабжением.
В США клинические испытания гаммафоса начались в марте 1979 г. Испытания проводились параллельно с двумя целями. Прежде всего следовало определить однократную максимально переносимую дозу гаммафоса в клинических условиях. Затем предстояло подобрать схему повторной дозировки гаммафоса на протяжении нескольких недель. Гаммафос ввели 50 больным однократно в нарастающих дозах от 25 до 910 мг/м2, 15 больных получили его повторно. До однократной дозы 100 мг/м2 у больных не отмечалось никаких побочных эффектов. Гаммафос вводили путем медленного вливания в течение 20—50 мин, контролируя кровяное давление, пульс, ЭКГ и дыхание. Вливание заканчивали за 15—20 мин до начала облучения. Максимальная переносимая однократная внутривенная доза была определена в 750 мг/м2. Внутривенно дозу 170 мг/м2 можно повторять 4-кратно в течение недели. Однократное и повторное введение гаммафоса сопровождалось тошнотой и рвотой, понижением кровяного давления, сонливостью и аллергическими кожными реакциями. В другой группе из 53 больных было установлено, что гаммафос не влияет отрицательно на противоопухолевое действие алкилирующих средств, что в сочетании с результатами экспериментов побуждает к дальнейшему клиническому исследованию свойств гаммафоса.
При индивидуальной защите людей от действия ионизирующего излучения вследствие взрыва ядерного оружия внутривенное вливание не может рассматриваться в качестве способа применения радиопротектора. Наиболее адекватен пероральный способ введения. По данным сотрудников отделения медицинской химии Армейского исследовательского института им. Уолтера Рида в Вашингтоне, опубликованным в работе Harris и Phillips (1971), люди переносят пероральную дозу гаммафоса 140 мг/кг, чтодля человека со средней массой тела 70 кг составляет общую однократную дозу 9,8 г, которая могла бы приниматься после растворения в достаточном объеме питьевой воды.
Другую практическую возможность представляет собой внутримышечная инъекция радиопротектора. На основе межвидового сравнения распределения и концентрации гаммафоса в тканях при внутривенном введении Washburn и соавторы (1976) предположили, что доза 20 мг/кг может обеспечить защиту человека от тотального облучения с ФУД 1,5. Для человека с массой тела 70 кг однократная парентеральная доза составила бы 1,4 г гаммафоса. Такую дозу можно приготовить в приемлемом для введения объеме соответствующего растворителя.
Несмотря на все подающие надежды данные, свидетельствующие о хорошем защитном действии гаммафоса в эксперименте и клинике, даже этот препарат не обладает идеальными свойствами для использования в радиотерапии. По мнению очень многих ученых желательно иметь более эффективное и менее токсичное вещество. Национальный институт исследований рака в США субсидирует поиск новых химических радиопротекторов. Его проведение было поручено исследовательскому центру в Филадельфии (Fox Chase Cancer Center). Из 50 до сих пор испытанных веществ около 20 защищали мышей от костномозговой гибели при острой лучевой болезни. Однако ни одно из них по своим свойствам не превосходило гаммафос.
В Японии было испытано радиозащитное вещество 2-меркаптопропионилглицин, который уже с 1963 г. используется в клинике как средство детоксикации. Оно вводится людям в дозах 100 и 500 мг перорально или внутривенно. Каких-либо побочных эффектов не отмечается. В опытах на мышах оптимальная внутрибрюшинная защитная доза составляет 20 мг/кг. От летального действия тотального гамма-облучения она защищает с ФУД 1,4. Терапевтический индекс высок, поскольку внутрибрюшинная токсическая доза МПГ у мышей по ЛД50 составляет 1400 мг/кг.