ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ (заражение мутантным HBV) Наличие в сыворотке крови анти-HBe и HBV-ДНК
Факторы, влияющие на эффективность интерферонотерапии при HBV-инфекции, представлены в таблице 17.
Таблица 17. Факторы, позволяющие прогнозировать ответ на лечение альфа-интерфероном при HBV-инфекции
Высокая вероятность эффекта ответа Острый гепатит с желтухой в анамнезе Женский пол Заболевание, приобретенное в зрелом возрасте Высокие уровни АЛТ (в 5 и более раз выше нормы) Высокая морфологическая активность воспаления Отсутствие цирроза Низкий уровень HBV-ДНК в плазме (<200 пкг/л) Отсутствие анти-ВИЧ и анти-HDV Гетеросексуальность Белая раса Низкая вероятность эффекта ответа Отсутствие в анамнезе "желтухи" Мужской пол Заболевание, приобретенное в перинатальном периоде Низкие (менее 2 нормы) или нормальные уровни АЛТ Минимальная активность воспаления при морфрлогическом исследовании Наличие цирроза Высокий уровень HBV-ДНК в плазме Наличие ВИЧ и HDV-инфицированности Гомосексуальность Азиатское происхождение
При HBV-инфекции альфа-интерферон в большинстве случаев назначается по 5 млн 3 раза в неделю в течение 6 месяцев. Однако дозы и продолжительность лечения могут различаться в зависимости от активности процесса, уровня сывороточной ДНК HBV, морфологических изменений в печени (таблица 18).
Таблица 18. Дифференцированный подход к проведению альфа-интерферонотерапии при HBV-инфекции (HBsAg-положительные больные)
Клинический вариант HBV-инфекции HBsAg (+) больной Схема интерферонотерапии
ХАГ HBeAg+ с ДНК-HBV+ АЛТ > 2 норм 5 млн ЕД 3 раза в неделю 6 месяцев или 10 млн ЕД 3 раза в неделю 3 месяца
ХАГ HBeAg+ с ДНК HBV++ АЛТ < 2 норм Предшествующий 4х-недельный курс преднизолонотерапии, затем 5 млн ЕД 3 раза в неделю 4-6 месяцев
Компенсированный цирроз печени ДНК HBV+ 1 млн ЕД 3 раза в неделю 4-6 месяцев
ХАГ анти-HBe+ ДНК HBV+ (инфицирование мутантным HBV) 5 -10-15 млн ЕД 3 раза в неделю до 6 месяцев
ХПГ, ХАГ+ВИЧ инфекция, декомпенсированный цирроз печени Терапия интерфероном не показана
ПРИМЕЧАНИЕ: ДНК-HBV+ -низкий уровень
ДНК-HBV++ -высокий уровень
С целью повышения эффективности альфа-интерферона предпринимались попытки проводить комбинированную терапию, в частности использовали Веллферон с синтетическими противовирусными препаратами, которые ингибируют синтез нуклеиновых кислот, в частности, аденинарабинозидом монофосфатом - мощным ингибитором репликации HBV. Однако этот препарат вызывает серьезные токсические реакции, что ограничивает его возможное применение в комбинации с альфа-интерфероном.
При низкой исходной активности ХАГ В, при отсутствии эффекта от предшествующего курса монотерапии рекомендуется проводить предварительное лечение преднизолоном в течение 4-х недель в суточной дозе: 0,6 мг/кг (40 мг) в первую и вторую неделю, 0,45 мг/кг (30 мг) в третью неделю и 0,25 мг/кг (15 мг) в четвертую неделю. Затем следует двухнедельный перерыв в лечении, после чего назначается Веллферон по 10 млн 3 раза в неделю в течение 12 недель, затем по 5 млн 3 раза в неделю до 6 месяцев. Проведение предшествующей пульс-терапии преднизолоном увеличивает частоту сероконверсии HBeAg на анти-НВе на 17% по сравнению с традиционным лечением Веллфероном.
Под влиянием альфа-интерферонотерапии происходит уничтожение инфицированных HBV гепатоцитов, что приводит к повышению уровня сывороточных аминотрансфераз. После прекращения лечения отмечается снижение активности печеночных ферментов, что свидетельствует о прекращении некрозов гепатоцитов.
Эффективность альфа-интерферонотерапии при хронической HBV-инфекции оценивается на основании следующих критериев:
Излечение
· Стойкое угнетение репликации HBV (исчезновение HBV-ДНК и HBV-ДНК полимеразы).
· Необратимая сероконверсия HBeAg и HBsAg на анти-HBe и анти-HBs соответственно, при этом HBsAg исчезает позднее HBeAg.
Полный эффект
· Угнетение репликации HBV (исчезновение HBV-ДНК и HBV-ДНКп), сохраняющееся после прекращения лечения.
· Сероконверсия с HBeAg на анти-HBe.
Частичный эффект
· Исчезновение маркеров HBV (HBV-ДНК и HBV-ДНКп) во время лечения и появление их вновь после прекращения терапии.
Отсутствие эффекта
· Сохранение маркеров фазы репликации HBV (HBeAg, HBV-ДНК и HBV-ДНК полимеразы).
При лечении альфа-интерфероном излечение хронической HBV-инфекции наблюдается редко, не более чем у 10%, полный эффект имеет место у 30-40% больных, у которых сохраняется длительная ремиссия заболевания. У половины больных отмечается или частичный эффект с рецидивами болезни после прекращения лечения, или его отсутствие.
Терапия альфа-интерфероном HDV-инфекции. Основными показаниями к назначению альфа-интерферона при HDV-инфекции являются: подозрение на хронизацию острого вирусного гепатита Д; хронический гепатит Д с высокой активностью.
Препарат назначается по 5 млн ЕД 3 раза в неделю 2-3 месяца, при отсутствии эффекта доза у 10 млн ЕД 3 раза в неделю до 12 месяцев. Эффективность лечения при HDV-инфекции оценивается по тем же критериям, как и при HВV-инфекции. Полный эффект считается при угнетении репликации HDV (стойкое исчезновение РНК- HDV), частичный эффект - исчезновение маркеров репликации во время лечения и появление их вновь после прекращения терапии, и отсутствие эффекта - сохранение РНК- HDV во время всего периода лечения.
Результаты лечения HDV-инфекции оказались неудовлетворительными: только у 3% больных сохраняется длительная ремиссия после отмены алфа-интерферона.
Лечение вирусного гепатита С альфа-интерфероном. Эффективность альфа-интерферона при НСV-инфекции обусловлена, в первую очередь, прямым противовирусным эффектом препарата. Основными показаниями к назначению альфа-интерферона являются: наличие клинических симптомов и прогрессирующее течение заболевания, повышение уровня сывороточных аминотрансфераз более двух раз выше нормы, наличие сывороточных маркеров репликации НСV (анти-HCVIgM и РНК- HCV), возраст моложе 50 лет. В последние годы альфа-интерферон используется в лечении больных острым вирусным гепатитом С в связи с высокой частотой его хронизации.
Альфа-интерферон при вирусных гепатитах С назначается по 3 млн ЕД 3 раза в неделю на 2 месяца, после чего проводится оценка эффективности препарата по результатам исследования уровня аминотрансфераз. При нормализации активности АЛТ и АСТ лечение продолжается в той же дозе до 6 месяцев, при снижении (но не нормализации) уровня аминотрансфераз дозу препарата рекомендуется увеличить до 6 млн 3 раза в неделю и проводить терапию до 6 месяцев. При отсутствии эффекта введение альфа-интерферона прекращается, однако лечение может быть возобновлено через 6-12 месяцев, в том числе и после предшествующей преднизолонотерапии.
Учитывая, что клинические проблемы, связанные с образованием нейтрализующих антител, чаще наблюдаются у больных, получавших длительную альфа-интерферонотерапию, препаратом выбора при НСV-инфекции является Веллферон, у которого риск антителообразования значительно ниже, чем у рекомбинантных препаратов.
Эффективность альфа-интерферонотерапии (тип ответа) при вирусном гепатите С оценивается по следующим критериям:
· Полный ответ: нормализация уровня аминотрансфераз к концу лечения.
· Частичный ответ: значительное снижение (> 50%) уровня аминотрансфераз к концу лечения. Периодически активность ферментов может достигать нормы во время лечения.
· Отсутствие ответа: сохранение повышенного уровня аминотрансфераз в течение 2-х месячного лечения.
У больных, ответивших на лечение, можно выявить также улучшение гистологической картины при биопсии печени после завершения терапии. Мониторирование уровня HCV-РНК (таблица 19) дает возможность более точной оценки противовирусной активности, однако этот метод исследования является технически сложным и дорогим.
Таблица 19. Оценка эффективности альфа-интерферонотерапии при ХАГ С
Тип ответа Содержание в сыворотке РНК-HCV
через 4 недели от начала лечения к окончанию лечения
Полный Частичный Отрицательный - - + - + +
Результаты альфа-интерфероноиерапии у данных больных следующие:
· полный ответ с длительной ремиссией наблюдается у 25%;
· частичный ответ - у 50% и
· отсутствие эффекта - у 25% больных.
Заключение.
1.Основным средством, используемым в лечении вирусных гепатитов, является альфа-интерферон.
2.При хронической HBV-инфекции оптимальным считают 3-6 месячный курс лечения интерфероном в более высоких дозах (5-10 млн ЕД), в то время как для лечения хронической HCV-инфекции в настоящее время его рекомендуют применять в течение более длительного времени (6 месяцев и более) и в более низких дозах (3 млн ЕД 3 раза в неделю).
3.Длительная терапия рекомбинантными альфа-интерферонами повышает вероятность образования антител к интерферону, что у некоторых больных может быть причиной утраты эффективности лечения. Следовательно, для длительной терапии препаратом выбора является Веллферон, обладающий низкой иммуногенностью, и который реже всех не дает терапевтического эффекта.
4.При отсутствии эффекта при лечении рекомбинантными интерферонами в результате образования нейтрализующих антител больных целесообразно как можно раньше переводить на терапию Веллфероном, пока не развилась перекрестная реактивность с различными подтипами альфа-интерферона, входящего в его состав.