О переходе репликативной фазы в интегративную свидетельствует сероконверсия HBeAg в HBeAb, исчезновение из сыворотки крови ДНК HBV, ДНК-полимеразы и HBcAg из ткани печени. Интеграция генома HBV в геном гепатоцита сопровождается наступлением клинической и гистологической ремиссии хронических заболеваний печени вплоть до формирования хронического бессимптомного носительства HBsAg с минимальными измененями ткани печени. Состав сывороточных и тканевых маркеров HBV представлены в таблице 7.
Таблица 7. Маркеры вируса гепатита В в репликативную и интегративную фазу развития НВV-инфекции
Маркеры HBV Фаза развития HBV-инфекции
репликации интеграции
I. Сывороточные HBsAgHBeAg ДНК HBVHBcAbIgMHBcAbIgGHBsAbHBeAbII. Тканевые HBcAgHBsAg ДНК HBV + + + + - - - + + + + - - - + - + - + -
Клинические варианты хронической HBV-инфекции включают: хронический активный гепатит (ХАГ В), хронический персистирующий гепатит (ХПГ В), хронический лобулярный гепатит (ХЛГ В), асимптоматическое ("здоровое") носительство HBsAg, цирроз печени (ЦП), первичный рак печени (ПРП), узелковый периартериит (Рисунок 2).
Рисунок 2. Клинические варианты HBsAg-носительства
HBsAg - носитель
ХАГ ХПГ ХЛГ АСИМПТОМАТИЧЕСКОЕ НОСИТЕЛЬСТВО
? ВЫЗДОРОВЛЕНИЕ ?
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ ПЕРВИЧНЫЙ РАК ПЕЧЕНИ
СМЕРТЬ
Состав сывороточных маркеров HBV при различных клинико-морфологических формах хронической HBV-инфекции представлены в таблице 8.
Таблица 8. Соотношение профилей сывороточных маркеров HBV с активностью патологического процесса в печени
Профили сывороточных маркеров HBV Фаза развития HBV-инфекции Активность Предположительный диагноз
1 HBsAg+, HBeAg+, ДНК HBV+ репликация имеется ХАГ, ХЛГ, ЦП
2 HBsAg+, HBeAg-, анти-HBe-, ДНК HBV+ репликация имеется ХАГ, ЦП
3 HBsAg+, анти-HBe+, ДНК HBV+ репликация, или интеграция, или их сосуществование имеется ХАГ, ЦП, ПРП
4 HBsAg+, анти-HBe+, ДНК HBV- интеграция отсутствует асимптоматическое носительство HBsAg, ЦП, ПРП
5 HBsAg-, анти-HBe+, ДНК HBV+ преобладание интеграции незначительная или отсутствует ХПГ, (ХАГ), ЦП
6 HBsAg-, анти-HBe+, ДНК HBV- ? отсутствует нормальная печень, неактивный ЦП
7 анти-HBs+, анти-HBe+, анти-НВс+ ? отсутствует или незначительная нормальная печень, ЦП, ХПГ
Примечание: ЦП - цирроз печени
ГЦП - гепатоцеллюлярная карцинома
Мутанты вируса гепатита В. Мутантный HBV был идентифицирован у больных, негативных по HBeAg и позитивных по анти- HВe, у которых тем не менее сохранялась виремия и часто наблюдалось развитие более тяжелого и быстропрогрессирующего заболевания печени. У таких больных с продолжающейся репликацией вируса и тяжелым поражением печени нарушается секреция HBeAg. Мутировавший вирус может вызвать как острое , так и хроническое заболевание печени. Мутация происходит в преядерном участке генома HBV. При заражении мутантным вирусом, а также при суперинфицировании HDV и HCV выявляется атипичный профиль сывороточных маркеров репликативной фазы развития HBV (таблица 9).
Таблица 9. Атипичный профиль сывороточных маркеров при ХАГ В (причины)
ХАГ: HBsAg, анти-HBe и ДНК-HBV-положительный
ГЕПАТИТ Д МУТАНТНЫЙ HBV СУПЕРИНФЕКЦИЯ HCV
анти-HDV+ МУТАЦИЯ pre-core ГЕНОМА ВИРУСА РНК-HCV+
Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (HCV-инфекция). Вирус гепатита С - флавовирус, геном которого представлен одноцепочной РНК. Геном HCV неоднороден. Выделяют несколько штамов вируса, классификация которых представлена в таблице 10.
Таблица 10. Генотипирование вируса гепатита С (классификация)
Типы HCV
Simmonds (автор) Okamoto (автор)
1a I
1б II
2а III
2б IV
3а V
3б VI
4 -
5 -
Примечание: Штамм HCV - 1б - является наиболее агрессивным штамом.
При репликации HCV в сыворотке крови обнаруживаются анти-HCV класса IgM и РНК- HCV, при прекращении репликации - в течение длительного времени могут выявляться только анти-HCVIgG. Репликация вируса гепатита С всегда сочетается с наличием некрозов гепатоцитов (с активностью) и прогрессированием заболевания.
Хроническая HCV-инфекция. Хроническую HCV-инфекцию диагностируют при наличии постоянно повышенных уровней АЛТ в сыворотке и наличии анти-HCV и РНК-HCV в течение более 6 месяцев. Однако колебания уровней трансаминаз с периодами их полной нормализации могут затруднить установление диагноза. Кроме того, уровни анти-HCV не всегда остаются повышенными, поэтому для подтверждения диагноза необходимо определение РНК-HCV. Для уточнения характера повреждения печени может быть использована биопсия печени.
Клинические варианты хронической HCV-инфекции включают ХАГ С, ХПГ С, цирроз печени, первичный рак печени. У большинства больных хронический гепатит С протекает бессимптомно, однако у части из них прогноз серьезен и может развиться тяжелое прогрессирующее течение заболевания. На протяжении одной-двух декад примерно в 80% случаев развивается цирроз печени и повышен риск развития ПРП. Плохим диагностическим признаком у данных больных является желтуха.
Диагноз. Во многих случаях диагноз устанавливают при скрининге донорской крови, появлении признаков декомпенсированного цирроза. Определение активности АЛТ в сыворотке и анти-HCV - наиболее важные исследования при HCV-инфекции. Усовершенствованный метод ELISA, разработанный к настоящему времени, является чувствительным и специфичным методом диагностики HCV-инфекции. С помощью этого метода удается выявить маркеры инфекции, которые появляются на более ранних стадиях болезни, что может быть полезно для дифференциальной диагностики острой и хронической инфекции у некоторых больных.
Методов прямого определения антигена HCV пока не существует, поэтому HCV-РНК остается на сегодняшний день наиболее информативным маркером виремии и возможности передачи инфекции. Для подтверждения наличия HCV-РНК в сыворотке используют полимеразную цепную реакцию (ПЦР). С помощью этой реакции выявляют вирусную РНК в крови и других тканях у больных даже с очень низким уровнем репликации вируса.
Типичный профиль сывороточных маркеров HCV у больных с ХАГ С и ХПГ С представлены в таблице 11. Таблица 11. Типичный профиль сывороточных маркеров хронического вирусного гепатита С
ТИП ГЕПАТИТА СЫВОРОТОЧНЫЕ МАРКЕРЫ HCV
ХАГ С анти-HCVJgM, PHK-HCV
ХПГ С анти-HCV
Инфекция, обусловленная вирусом гепатита D (HDV-инфекция). Вирус гепатита D - небольшой (35-37 нм) дефектный РНК-вирус, использующий в качестве оболочки HBsAg вируса гепатита В, локааклизуется в ядрах гепатоцитов. Его репликация возможна только при наличии HBsAg, даже если последний присутствует в чрезвычайно низкой концентрации. Серологическими маркерами дельта-инфекции являются антитела к дельта-антигену класса JgM и JgG, при этом последние при хронизации процесса длительно определяются в высокой концентрации.
Выделяют два основных типа инфекции: коинфекция и суперинфекция. Коинфекцией называют одновременное инфицирование HBV и HDV, например, у наркоманов, пользующихся одной иглой. При этом может развиться тяжелый острый гепатит, однако хроническое носительство наблюдается в таких случаях редко. Суперинфекцией называют инфицирование вирусом гепатита D хронического носителя HBV. В этом случае может развиться острый гепатит с высоким риском его хронизации и развития быстропрогрессирующего ХАГ с переходом в цирроз. Учитывая необходимость наличия HBV для репликации HDV, HBV-вакцина защищает и от HDV-инфекции. Клинические формы хронической HDV-инфекции включают ХАГ Д, цирроз печени и редко ХПГ Д и ПРП.
У больных хроническими вирусными заболеваниями печени очень важно проводить дифференциальную диагностику с аутоиммунным гепатитом, характерные отличительные признаки которого представлены в таблице 12.
Таблица 12. Характеристика аутоиммунного гепатита
· HBsAg - и анти HCV- отрицательный
· Превалируют молодые женщины
· Высокая активность, быстропрогрессирующее течение
· Выраженные печеночные и внепеченочные симптомы
· Гипергаммаглобулинемия
· Наличие аутоантител (антинуклеарных, к печеночно-
почечным микросомам, антигладкомышечным и др.)
· Хороший эффект от иммуносупрессивной терапии
· HLA A1, 8 - положительный
Принципы лечения хронических гепатитов
Хронический вирусный гепатит В, С, Д: Альфа-интерферон
Аутоиммунный гепатит: Иммуносупрессивная терапия
(глюкокортикоиды, цитостатики)
Токсические и алкогольные гепатиты: Исключение токсических агентов
Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатита являются:
· элиминация или прекращения репликации вируса
· купирование или уменьшение степени активности воспаления
· предупреждение прогрессирования хронического гепатита с развитием отдаленных последствий, включая цирроз и гепатоклеточную карциному.
Для лечения хронических вирусных гепатитов В, С и Д, а также острого гепатита С используются:
· человеческий лимфобластоидный интерферон альфа-n1 (lns) - (Веллферон) и
· рекомбинантные интерфероны: альфа-2а (Роферон А) и альфа 2б (Интрон А).
Веллферон, реаферон и др. - препарат природного a-интерферона из культуры человеческих лимфобластных клеток, содержащий 9 подтипов альфа-интерферона. Интрон-А, роферон А и реаферон - препараты генно-инженерного способа производства получены путем клонирования одного из 16 генов альфа-интерферонов в бактериальной клетке.
Механизмы противовирусного действия альфа-интерферона недостаточно изучены. Предполагается, что последний ингибирует синтез специфических макромолекул, участвующих в репликации компонентов вируса и в сборе полного вириона. Кроме того, он оказывает иммуномодулирующее действие: повышает цитотоксический эффект Т-киллеров, активность НК-клеток и макрофагов, влияет на гуморальные факторы иммунитета.